获得性重型再生障碍性贫血转化为急性红白血病1例报告

张家友

(核工业四一六医院血液内科，四川 成都 610051)

患者，女，47岁，3年前经轻微撞击后出现右股部皮肤瘀斑，局部肿胀，瘀斑面积逐渐扩大。于当地医院检查血常规提示：白细胞(WBC) 2.2×109/L；血小板(PLT) 40×109/L，为进一步诊治，来我院就医检查血常规：WBC 7.82×109/L，中性粒细胞计数(NEUT) 2.63×109/L，血红蛋白(HGB) 118.0 g/L，PLT 12.20×109/L，RET 0.47%，网织红细胞绝对值0.02×1012/L。为进一步诊治，2014年10月21日患者入我科住院，行骨髓穿刺提示骨髓增生活跃低下，粒系占52.5%，全片巨核细胞数量少，产板差；骨髓病理提示骨髓造血细胞增生明显低下，骨髓造血面积21%。细胞遗传学检测显示无克隆性细胞遗传学异常，排除骨髓增生异常综合症(MDS)。患者尿常规、大便等检查无异常。肝肾功能、电解质、胸片等未见异常。诊断：获得性重型再生障碍贫血，予口服“复方皂矾丸，血宝胶囊，生血宁，环孢素”治疗后，患者好转出院。出院后持续服药，定期复诊。此后患者门诊长期服用“环孢素”治疗，逐渐减量，半年前患者停用“环孢素”。9+天患者月经来潮，量多，并出现皮肤黏膜瘀点、瘀斑。入院血常规检查：WBC 1.6×109/L，红细胞(RBC)2.12×1012/L，红细胞比容(HCT) 22.22%，红细胞平均血红蛋白量(MCH) 33.50pg，RET% 4.51%，RET# 0.10×1012/L，HGB 71.20 g/L，PLT 11.4×109/L。出凝血时间：活化部分凝血活酶时间(APTT) 22.9秒。骨髓图片：有核细胞明显增生，骨髓考虑AML-M6，伴红系增生异常造血，以红系增生为主，幼红细胞占59%，原始细胞占20%。骨髓穿刺活检术结果显示：目前骨髓造血细胞增生活跃，造血组织占60%，有病态造血，红系为主。POX染色：原始细胞多为阴性，少数呈现出弱阳性。NSE染色：原始细胞呈现出阳性。PAS染色：原始细胞多为阴性。骨髓流式细胞血检查：异常细胞占23%，主要表达抗原有：CD34(+)、CD33(+)、CD15(+)、CD13(+)、CD11b(+)。急性白血病融合基因检测均为阴性，染色体检查未见异常染色体。诊断考虑为急性髓细胞白血病M6型(SAA转化)。

讨论再生障碍性贫血是骨髓组织的病变，脂肪组织替代了骨髓组织，造血细胞无法工作。现代医学认为细胞毒性T细胞介导了CD34+的免疫抑制导致了再生障碍性贫血[1]，目前，约有15%的再生障碍性贫血患者会发生骨髓增生异常[2]。近年来，回顾性样本分析研究在不断增加，这些研究发现符合再生障碍贫血的形态学、病理诊断、临床病程的患者仍然会出现各种染色体异常现象[3]。随着治疗方案的不断改进和增加，患者长期生存率提高了，病程延长了，发生克隆性演变的病例也随之增加了[4]。再生障碍性贫血转化为白血病、MDS会出现克隆性染色体异常和白血病克隆，甚至会出现骨髓细胞遗传学异常，患者染色体结构和数量均会发生改变[5]。再生障碍性贫血和MDS以及白血病的发病机制的相同点目前正在研究中。

在以往的研究中，患者的克隆性染色体异常通常认为是由药物导致的，包括常用的环孢素、粒细胞集落刺激因子等。随着研究的深入，有学者提出在再生障碍性贫血患者中本来就存在染色体克隆异常。欧洲骨髓移植组织工作组发现[6]，468例再生障碍性贫血患者中有12例患者在初诊时就发现了染色体核型异常。王红娟等报道了3例再生障碍性贫血转化为白血病。有学者指出异基因移植过程中使用免疫抑制剂、G-CSE等药物可能会导致再生障碍性贫血患者发生淋巴瘤、白血病等转化[7]。另外，若没有接受异基因移植的再生障碍性贫血患者发生转化可能和发病年龄及ATG的使用相关，与发病年龄、病因等因素无关[8]。Kojima等[9]研究指出经免疫抑制剂治疗6个月无效的患者转化的几率大于其他患者。

综上，获得性再生障碍性贫血、再生障碍性贫血患者均有可能发生急性红白血病，本例患者多次血象和骨髓象均符合获得性再生障碍性贫血诊断，治疗3年后转化为急性髓细胞白血病M6型，因而获得性再生障碍性贫血是一种会进展及转化的疾病，在治疗过程中需长期随访，定期检测。

[1] Young NS，Calado RT，Scheinberg P.Current concepts in thepathophysiology and treatment of aplastic anemia[J].blood，2006，108(4)：2509-2519.

[2] Socie G，Rosenfeld S，Frickhofen N，et al.Late clonal diseases of treated apastic anemia[J].Semin Hematol，2000，37(1)：91-101.

[3] 王红娟，王冠宙.再生障碍性贫血转化为白血病三例并文献复习[J].白血病·淋巴瘤，2013，22(12)：755-757.

[4] Kearns WG，Sutton JF，Maciejewski JP，et al.Genomic instability inbone man/Tow failure syndromes[J].Am J Hematol，2004，76：220-224.

[5] Maeiejewski JP，Risitano A，Sloand EM，et al.Distinct clinicaloutcome for cytogenetic abnormalities evolving from aplastic anemia[J].Blood，2002，99：3129-3135.

[6] Socie G，Jean-Vyes M，Hubea S，et al.Granuloeyte-stimulating factor and severe aplastic anemia：a survey by the European Group for Blood and Marrow Transplatation[J].Blood，2007，109：2794-2796.

[7] Rodrigo TC，James NC，Phillip S，et al.Telomere Shortening promeoteschromosonal instability and predicts malignant clonal evolution in Aplasti Anemia[J].Blood，2009，111：114.

[8] Reboursiere E，Chantepie S，Gac AC，et al.Rare but authentic Philadelphia-positive acute myeloblastic leukemia：Two case reports and a literature review of characteristics，treatment and outcome[J].HematolOncol Stem Cell Ther，2014，8(1)：28-33.

[9] Kojima S，Ohara A，Tsuchida M，et al.Risk factors for evolution of acquired aplastieanenlia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy in children[J].Blood，2002，100(3)：786-790.