SII预测恶性实体肿瘤预后的研究进展

李 婵，吴远鹏，吴吉进，张 羽，金 韬，田述梅，谢 可，4，李 涛

(1.西南医科大学·肿瘤中心，四川 泸州 646000；2.四川省新津县人民医院肿瘤科，四川 成都 611430；3.四川省新津精准肿瘤医院肿瘤科，四川 成都 611430；4.四川省医学科学院·四川省人民医院肿瘤中心，四川 成都 610072；5.四川省肿瘤医院放疗中心，四川 成都 610041)

肿瘤是全球性的公共健康问题[1]。预计2018年美国有1735350的新增以及609640的死亡癌症病例[1]。2010年以来，全球约22%的新发和27%的死亡癌症病例在中国[2]。因此，我们希望从初诊的恶性肿瘤患者中，挑选出能耐受肿瘤专科治疗且预后良好的患者，予以规范的治疗，从而延长其生存时间。但常用的预后预测指标有时和临床转归并不一致。因此，需要寻找新的更可靠的预测指标能区分出复发的低危和高危患者，使高危组受益于专科治疗，同时减少低危组不必要的过度治疗。2014年首次定义了SII (Systemic Immune-Inflammation Index)，其公式是SII=P × N/L，其中P、N、L分别是血常规中的血小板计数、中性粒细胞计数和淋巴细胞计数[3]。近年研究发现，SII与肿瘤的预后有关[4～8]。本文就SII在实体肿瘤患者临床预后的预测价值做一综述，为进一步研究提供可行性。

1 SII与术后恶性实体肿瘤患者预后的关系

1.1肝癌手术仍然是原发性肝癌的主要治疗手段。然而，60%～70%根治性切除术后的原发性肝癌患者在5年内发生复发或远处转移。如果能从中筛选出复发和转移风险高的患者，并予以规范的术后辅助治疗，可以改善患者预后。研究表明，原发性肝癌患者根治术术前的SII大于330×109与肿瘤存在脉管浸润、肿瘤体积大以及早期复发均密切相关[3]。不能切除的原发性肝癌患者的外科治疗方法常用选择性肝动脉化疗栓塞(TACE)。2015年Chen的团队行生存分析显示，TACE术前的SII>300×109/L与TACE术后HBV相关性HCC患者OS呈负相关(HR=2.453，95% CI=1.353～4.446，P=0.003)[4]。因此，SII和肝癌患者术后的预后存在相关性，但临床研究数据不足，有待进一步的前瞻性研究证实。

1.2胃癌局部复发和远处转移是胃癌治疗失败的主要原因。根据SEER数据库，行根治术的胃癌患者35%～70%在5年内死亡，因此对于具有复发和转移风险的高危患者，有必要积极地术后肿瘤专科治疗。一项回顾性地研究发现，接受胃切除D2术式的I～III期胃癌患者，术前SII(≥ 572×109/L)的高危组患者的OS短，且和TMN分期晚、局部T分期晚以及淋巴结转移相关[5]。另一项回顾性研究发现，胃癌患者胃切除术前SII≥660×109/L者具有年龄大、原发灶大、Borrmann分型差、淋巴结转移、远处转移、更差的TMN分期及高CEA水平的特征，且SII高和预后差相关[6]。以上研究发现，SII和胃癌术后患者的预后相关。但因每个研究得出的SII切点值不同，有待进一步研究得出SII在胃癌术后患者中与预后相关的统一切点值。

1.3食管鳞癌SII这一炎症指标在食管鳞癌术后患者的预后中存在预测价值。与西方国家不同，我国的食管癌以鳞状细胞癌为主，手术治疗对于食管癌患者而言非常重要，然后预后却较差。Feng等研究发现，根治性切除术后的I～III期食管鳞癌患者，术前的SII≤410× 109/L组较SII > 410× 109/L组的患者有更长的5年癌症相关生存率[7]。研究发现，行食管切除术的I～IV期的食管鳞癌患者，Kaplan-Meier分析显示其患者的术前SII和OS和DFS相关，其SII的临界值为560 × 109/L[8]。

1.4结直肠癌TNM分期相同的结直肠癌患者的预后存在异质性，因此，潜在的生物标志物应纳入临床实践，检验其预后的预测价值。Chen等研究表明，根治性手术的结直肠癌患者中，术前SII<340×109/L组的OS和DFS更长，且在多因素分析中，SII是OS和DFS的独立预测因子[9]。此外，Jin等回顾性研究发现，经皮经肝胆管引流术的恶性梗阻性黄疸患者中，高SII组(≥644×109/L)较低SII组(<644×109/L) 的OS短[10]。在上述临床研究中，根据不同的SII临界值，将入组的患者分为高SII组和低SII组，高SII组患者的临床预后优于低SII组的患者，因此，SII可作为术后患者预后的预测指标之一，可以利用SII的临界值在术前筛查出预后较好的患者，并使其收益于积极地手术治疗。

2 SII和恶性实体肿瘤患者靶向治疗疗效的关系

靶向治疗是一种针对癌症和正常细胞之间特异性分子差异的疗法。靶向药物通过作用于肿瘤细胞特定分子和基因靶点而选择性杀伤肿瘤细胞。回顾性研究发现SII和恶性实体肿瘤患者使用靶向药物的预后有关。Lolli等研究表明，舒尼替尼用于转移性肾细胞癌的治疗，治疗前的高SII组(≥730×109/L)组较低SII组(<730×109/L)的患者有更低的中位PFS和较低的中位OS[11]。Casadei等研究发现，服用索拉非尼的进展期肝细胞癌患者中，治疗前的高SII组(≥360×109/L)组较低SII组(<360×109/L)的患者有更低的中位PFS和较低的中位OS[12]。Lolli等研究发现，多西他赛治疗后给予阿比特龙的去势抵抗性前列腺癌的患者中，阿比特龙用药前的高SII组(≥535×109/L)组较低SII组(<535×109/L)的患者有更低的中位OS，研究表明SII可作为去势抵抗性前列腺癌的患者使用阿比特龙的预测指标[13]。一项前瞻性的研究表明，在以氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合贝伐珠单抗组中，治疗前的低SII组(<730×109/L)较高SII组(≥730×109/L)患者的中位PFS和中位OS长[14]。

靶向治疗因为费用昂贵，在用药前需要通过基因检测筛查出能从治疗中获益的患者，SII能预测恶性实体肿瘤患者使用靶向药物的预后，因此，SII可作为预测靶向治疗预后预测指标的有力补充。

3 SII和恶性实体肿瘤患者总预后的关系

曾有研究提示，血清乳酸脱氢酶的检测有助于判断小细胞肺癌患者的疗效，可以作为预测患者的预后的重要指标[15]。研究中发现SII也和小细胞肺癌患者的预后相关。SII ≥ 1600 × 109/L组较SII < 1600 × 109/L组的小细胞肺癌患者的存活时间短，就局限期的小细胞肺癌患者而言，SII ≥ 1600 × 109/L组较SII< 1600 × 109/L组的患者 OS短[16]。一项回顾性研究显示，SII是初诊胃癌患者术前循环肿瘤细胞(Circulating tumor cell，CTC)的强有力预测指标[17]。在初诊的肢端恶性黑色素瘤患者中，Guo等分析提示SII ≥615 × 109/L和差的RFS和OS相关[18]。Tong等回顾性地分析，在手术+放化疗或同步放化疗或单一化疗的III期NSCLC患者中，SII≥ 660× 109/L和ECOG PS评分差，T分期晚，对治疗反应差，OS差相关，研究表明SII是OS独立的预测因子[19]。

4 问题与展望

目前关于SII的研究所纳入的老年患者少，因此SII在老年恶性实体肿瘤患者中的预后预测价值需要进一步探索。由于老年患者的生物学特征不同于年轻患者，因此，对肿瘤治疗的耐受性和对肿瘤治疗的反应均不同于年轻人。目前在临床中使用的NCCN、ESMO等基于经典临床试验的权威指南均很少纳入老年患者，临床需要可靠的指标来判断新诊断的老年实体肿瘤患者的预后。基于 “Basket Trial”，即篮子试验，即某种靶点明确的药物就是一个篮子，将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究，“Basket Trial” 的本质就是一种药物应对不同的肿瘤。因此在探索SII在老年实体肿瘤患者预后是否存在预测价值时，我们希望能找到一个合适的SII临界值来预测老年恶性实体肿瘤患者的预后以指导临床实践。

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