急性胰腺炎的早期病理生理改变与液体复苏的意义

刘蓉安，黄晓波

(四川省医学科学院·四川省人民医院重症医学科，四川 成都 610041)

急性胰腺炎是一种由多病因导致胰腺局部出现炎症反应，有些病情较重的患者会出现全身炎症反应综合征，严重者可伴有器官功能障碍。急性坏死型胰腺炎具有10%～30%的病死率[1，2]，其中有80%以上的患者在发病3～6周死亡。发病24小时仍有持续的血液浓缩与发生坏死型胰腺炎有关[3]。液体复苏作为急性胰腺炎早期治疗的重要手段，在疾病的早期可以通过液体复苏的方式来改善肠道和胰腺的微循环灌注，避免因胰腺和肠道缺血而出现胰腺继发感染以及肠道细菌易位的情况。本文着重讨论重症急性胰腺炎的发病机制及病理生理改变，液体复苏对胰腺局部病理生理的影响，液体复苏的时机以及应该以何种方式进行。

1 急性胰腺炎的病因和发病机制

1.1不同病因所致急性胰腺炎急性胰腺炎的病因较多，它可能与胆石症、酒精、高甘油三酯血症、药物、遗传因素、自身免疫因素、ERCP、创伤、感染、手术并发症、梗阻等因素相关。在各种急性胰腺炎中，其早期改变均为胰酶持续合成，胰管阻塞导致分泌受阻[4]。从而阻碍了腺泡细胞分泌酶原颗粒，这些蛋白水解酶在腺泡内得到活化，并在瀑布效应下将其他消化酶激活，严重损伤到胰腺组织。

1.2白细胞趋化、细胞因子的释放以及氧化应激急性胰腺炎不管原因如何最终都是炎症因子过度激活所导致的局部和全身炎症反应。利用铟-111标记白细胞的显微镜和放射性核素研究显示：在胰腺炎的早期阶段，胰腺存在明显的巨噬细胞和多形核白细胞浸润[5～7]。

胰腺炎发生时白细胞过度激活导致大量促炎细胞因子(肿瘤坏死因子，IL-1、6、8)、花生四烯酸代谢产物(前列腺素、血小板活化因子以及白三烯)、蛋白水解酶和脂解酶和反应性氧代谢物的释放入血，导致呼吸爆发，产生氧自由基，且释放量超出内源性抗氧化系统的清除能力。这些物质还可与胰腺微循环作用，导致血管通透性提高，进而诱使血栓出现并引起出血现象，最终使得胰腺彻底坏死。

1.3细菌移位正常人的胃肠道通过由免疫学、细菌学以及形态学因素构成的复杂屏障来防止细菌移位进入全身循环。在急性胰腺炎的发病过程中，肠壁缺血，运动功能障碍，细菌过度生长，肠粘膜缺血再灌注损伤导致其通透性增加，胃肠道屏障受损，导致细菌移位，引起局部和全身性感染[8]。细菌的移位可能导致已经激活的巨噬细胞产生过量的炎症因子导致炎症反应的进一步加重。

1.4胰腺的微循环改变胰腺微循环障碍是使急性自限性胰腺炎转变为重症、坏死性胰腺炎的重要因素[9，10]。胰腺的微循环改变可能是多种因素造成的，包括毛细血管通透性提高、血容量过低、血管痉挛和高凝状态下出现微血栓等。另外，毛细血管内皮损伤还可能诱导氧自由基产生。这种微循环的改变明显增加了胰腺缺血，加重全身炎症反应，导致多器官功能障碍。胰酶的释放损害了胰腺血管内皮、胰腺间质以及腺泡细胞[11～13]。急性胰腺炎实验模型在早期阶段出现一系列微循环的改变，会增加血管的通透性以及胰腺肿胀，血管损伤可导致局部微循环衰竭和胰腺损伤加重。在急性胰腺炎的早期(发病的12～24小时以内)，补液治疗可减少急性胰腺炎的并发症发病率和死亡率[14～16]。

2 急性胰腺炎的病理生理改变与液体复苏

2.1急性胰腺的病理生理改变急性胰腺炎最开始会诱导促炎性介质和细胞因子的释放，进而提高了毛细血管的渗透性，引发毛细血管渗透综合症，然后血浆开始持续渗透到腹腔、腹膜后间隙以及胰周内，此时腹腔中会有大量炎性介质积聚，造成患者出现低血容量、腹膜炎、低血压甚至休克，从而加重胰腺灌注不足[17]。坏死性胰腺炎导致血管渗漏综合征，从而引起第三间隙的液体丢失增多和胰腺灌注不足恶化[18]。在急性坏死型胰腺炎中并发腹腔室隔综合征与急性胰腺炎所致的全身炎症反应，导致毛细血管渗漏起，诱发腹膜后水肿，胰周积液，肠壁水肿，腹水存在密切关联。

2.2液体复苏对急性胰腺炎的病理生理影响补充血容量是急性胰腺炎早期最佳的治疗手段。可以通过液体复苏的方式来改善肠道和胰腺的微循环灌注，避免因胰腺和肠道缺血而出现胰腺继发感染以及细菌易位的情况，所以早期治疗必须以液体复苏作为前提[19]。需要注意的是，过多的液体治疗也可能导致心功能不全、急性呼吸窘迫综合征、腹腔室隔综合征等问题的发生[20]。补液不足可导致低血压和急性肾小管坏死。发病24小时仍有持续的血液浓缩与发生坏死性胰腺炎有关[21]。同时大量液体复苏也可能是加重腹内压的因素[22，23]。

3 急性胰腺炎的液体复苏

液体复苏是急性胰腺炎治疗中的重要环节，但目前尚未明确急性胰腺炎中补液的最佳速度、最佳扩容用药种类及液体复苏的最适宜目标[24～26]。有回顾性研究[27]提示在发病初期的第一个24小时期间积极的液体复苏以及早期实现液体负平衡可以降低急性胰腺炎的发病率和病死率，因此现行的指南指出了早期、充分的液体管理方向。纵观各大指南对于急性胰腺炎早期液体复苏的推荐，仍然在复苏液体的选择、补液速度以及最佳补液剂量的选择方面存在争议。我们希望可以找到一种理想的复苏液体：可预测和持续增加血管内容积；化学成分尽量接近血浆；能被完全代谢和清除；性价比高，改善预后。复苏液体分为等渗性晶体液和胶体溶液。CHEST研究对比了羟乙基淀粉或生理盐水用于重症患者液体复苏，该研究入组了大洋洲32所医院中的7000例重症患者，其主要结果提示90天死亡率HES组与生理盐水组无显著差异(P= 0.26)，羟乙基淀粉组增加了21%的肾脏替代治疗患者[27]。目前有研究表明羟乙基淀粉在液体复苏时可能加重肾脏功能的损伤，但这一类研究多局限于重症感染，脓毒性休克的患者，而针对急性胰腺炎这一类疾病的液体复苏，部分研究也指出羟乙基淀粉在复苏的早期有降低腹腔间隔室综合征的发生率[28]。一项纳入40例患者的随机对照试验提示相比急性胰腺炎的患者接受生理盐水治疗的患者，接受乳酸林格氏液的患者在24小时SIRS发生率显著降低[29]。这提示我们不同疾病的补液方式及液体种类选择可能对于疾病相关并发症的发生以及远期预后有着不同的影响。

3.1复苏液体的分类

3.1.1晶体液 晶体液主要有生理盐水和乳酸林格氏液，它们是电解质成分，分子量小，不会发生变态反应，同时有缓冲和利尿的作用，使用方便，不影响凝血功能，但扩容效果差，晶体液进入人体留在血管内的有20%，进入组织间隙的有80%，它们均匀地分布在细胞外液，此时为了维持血流动力学稳定，需要反复输入大量晶体液，利用其停留的时间起到补液的作用；除此以外，由于血液经过了晶体液的稀释之后会减小血浆胶体渗透压，导致水分加速从血管内转移到血管外，加之第三间隙提液体潴留的增加，组织会出现水肿的现象，当生理盐水注入量超过规定值时，可能会出现酸中毒和高氯血症的现象，同时大量输注可有降低体温的风险。

3.1.2胶体液 在临床上使用的主要有低分子右旋糖苷、羟乙基淀粉。由于胶体溶液分子量较大，在血管内的存留时间较长，可以有效维持血浆胶体渗透压，在复苏时补液量相对晶体液量少，且能有效维持循环血量，增加微循环血流量，缩短复苏时间，血浆胶体渗透压改善的同时可以促进第三间隙及组织间隙液体回流入血管内，组织水肿发生的风险较小，可以降低炎症反应，但其有影响凝血功能、损害肾功能及发生过敏反应的风险，且胶体液的价格相对昂贵。

3.2复苏液体的选择就急性胰腺炎而言，早期容量复苏过程中联合晶胶体进行液体复苏相对单纯使用晶体液复苏，可以降低补液的总量，在更短的时间内达到复苏终点，恢复有效容量同时减少液体潴留。但液体复苏中复苏的液体选择仍存在较大的争议。一项研究把乳酸林格氏液与生理盐水比较，前者在减少炎症介质上优于后者[31]。但乳酸林格氏液可能导致血钙的升高，故对于高钙血症患者的早期补液乳酸林格氏液是不推荐的。尽管近年来在重症医学领域对于羟乙基淀粉的使用存在较大争议，认为其使用不改善病死率，可能加重急性肾损害同时增加肾脏替代治疗率，但有研究提示使用羟乙基淀粉进行液体复苏可以降低急性胰腺炎的炎症反应，同时降低腹内压的升高以及发生腹腔间室综合征的风险[30]。对液体复苏时晶胶比的选择目前无明确定论，因此在复苏过程中严密监测患者各项指标变化，必要时使用高级监测针对个体化治疗尤为重要。

3.3液体复苏的速度和目标急性胰腺炎液体复苏的目的是保证灌注，同时满足组织微循环的需求，以避免胰腺坏死，或是出现相关并发症，液体复苏是治疗急性胰腺炎的重要的组成部分。目标指导早期容量复苏方案是改善急性胰腺炎患者组织氧供情况，保护脏器功能的关键。科学的液体复苏一方面要保证足够充分循环血容量，另一方面又要防止第三间隙液体潴留，是液体复苏治疗的重点和难点。我国毛恩强教授的一项研究[30]比较了重症急性胰腺炎患者的采取不同输液速率[10～15 ml/(kg·h)和5～10 ml/(kg·h)]对预后的影响，结果显示后者的感染并发症的发生率和死亡率明显降低。这表明对于重症急性胰腺炎患者过于激进的液体复苏是有害的。2015年AISP指南推荐[31]：在前30～45 min 应给予20 ml/kg的液体快速复苏，其后24小时以2 ml/(kg·h)的速度补液。晶体胶体比3∶1。总的液体量应根据患者容量状况调整，羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液日最大剂量为50 ml/kg。复苏目标：尿量大于0.5～1 ml/(kg·h)；MAP> 65 mmHg；HR<120 bpm；BUN<20 mg/dl，或者在24小时内下降>5 mg/dl；HCT在33%～44%；CVP 8～12 mmHg；在急性胰腺炎发病最初的12～24小时内，积极的补液治疗可以显著降低并发症的发病率和病死率[32]。不建议48小时后持续进行积极的液体复苏，限制性液体复苏可减轻液体负荷，避免由于液体复苏所增加插管的需求以及增加腹腔间隔室综合征的风险。近期的前瞻性队列研究纳入218例急性胰腺炎患者[33]，其中有17%的患者诊断为腹内高压(IAH)，其中以入院时最多见(30/36例)，IAH的诊断是临床恶化结局恶化的标志，并与30天死亡率有关(37%∶2%，P<0.01)。腹内压的升高可能导致临床结局的恶化，而诱发腹内压升高最重要的因素就是液体复苏，所以合理的复苏目标的选择以及适宜的复苏液体类型对于早期胰腺炎的治疗尤为重要。有研究[34]指出在早期急性胰腺炎的液体复苏中使用PiCCO的指导液体复苏可改善组织灌注，降低SIRS持续时间和患者在ICU停留时间。提示我们是否可以在急性胰腺炎液体复苏时采用高级监测以指导液体治疗以及复苏终点。

4 结论

综上，早期液体复苏有助于减少72小时内SIRS的发生率。在液体复苏的早期给予一定的血流动力学监测(如PICCO)来时时的评估患者液体状态，以避免过度液体治疗带来的腹腔间隔综合征、全身性感染、气管插管及死亡风险的增加。动态监测小时尿量，以及红细胞压积、血尿素氮等指标的变化也是评价液体治疗是否充分的方法。目前仍缺乏证据支持何种液体、何种速度以及最佳液体治疗剂量。液体治疗需要根据患者血管内容量不足程度、心肺储备功能来决定，同时结合心率、血压、尿量等指标必要时予以血流动力学监测进行个体化治疗。

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