64例心房颤动住院患者围术期抗血栓药应用分析Δ

黄敏燕，陈 霞

(南通市第一人民医院药剂科，江苏 南通 226001)

心房颤动(atrial fibrillation，AF)为常见的心律失常，是缺血性脑卒中的重要独立危险因素之一。研究结果显示，AF可使缺血性脑卒中风险升高约5倍[1]。因此，对于AF患者，予以适当的抗栓治疗是预防缺血性脑卒中的关键。但抗栓治疗的AF患者在行外科手术或操作时，若继续抗栓治疗可能会增加手术创口出血等不良反应，若停用抗血栓药又可能增加栓塞风险[2]。因此，围术期如何平衡出血与抗凝的关系是临床工作中亟待解决的难题之一。现对南通市第一人民医院(以下简称“该院”)近年来AF住院患者围术期抗血栓药的应用现状及影响因素进行回顾性分析，旨在为提高围术期抗栓治疗的安全性、合理性提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年1月—2017年6月该院行外科手术或操作的AF住院患者，共64例。纳入标准：(1)均经既往或现在的常规心电图和(或)24 h动态心电图确诊；(2)符合欧洲心脏病学会(European society of cardiology，ESC)《2012 ESC心房颤动诊疗指南》抗凝治疗指征；(3)外科手术或操作的出血风险等级符合2016年《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》中的中高危等级；(4)桥联抗凝治疗患者的栓塞风险等级按2016年《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》予以评定。排除标准：行急诊手术或操作者；手术或操作前未规范抗栓治疗者；并发严重肝肾功能不全者。

1.2 方法

按照统一设计的表格逐项填写相关资料，包括：(1)患者基本情况，如性别、年龄、诊断、手术或操作名称、卒中风险评分(CHA2DS2-VASc评分)及出血风险评分(HAS-BLED)；(2)围术期抗栓治疗情况，如术前抗血栓药停用时间、桥联抗凝药的选择及计量、桥联抗凝启动及结束时间和术后抗血栓药启用时间等；(3)抗凝强度监测情况，如为评价华法林抗凝强度，对凝血酶原时间经校正后的国际标准化比值(international normalized ratio，INR)进行监测等；(4)不良反应情况，如不良反应的表现、处置和转归。对上述资料进行回顾性统计分析。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 不同抗栓治疗方案患者的一般情况比较

64例AF患者中，男性28例，女性36例；年龄47～86岁，平均(72.50±8.50)岁。采用抗凝方案的患者36例，采用抗血小板方案的患者28例，2种抗栓治疗方案患者的性别比、合并糖尿病和合并心力衰竭等情况的差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 不同抗栓治疗方案患者的一般情况比较Tab 1 Comparison of general data between two groups

2.2 围术期抗血栓药术前停用及术后启用时间

33例使用华法林的患者中，术前1 d开始停药24例(占72.7%)，术前停药时间间隔最长为10 d；术后24 h内恢复使用华法林的有19例(占57.6%)，术后恢复抗凝最长时间间隔为12 d。使用阿司匹林、双联抗血小板药(阿司匹林+氯吡格雷)的患者中，术前1 d开始停药者所占比例分别为46.2%(6/11)、72.7%(7/13)，术后恢复抗血小板最长时间间隔分别为9、8 d。3例患者使用新型口服抗凝药(new oral anticoagulant，NOAC)，均为利伐沙班。使用不同抗血栓药患者的末次给药与手术或操作时间间隔、手术或操作与再次给药时间间隔比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 外科手术或操作与抗血栓药的用药时间间隔Tab 2 Surgical or operative time interval of antithrombotics

2.3 围术期桥联抗凝情况

对于服用华法林抗凝的AF患者，根据美国胸科医师学会(American college of chest physicians，ACCP)第9版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》(简称ACCP-9)，对于符合高栓塞风险的人群，建议在围术期停用华法林后再行桥联抗凝治疗。33例使用华法林的患者中，23例符合桥联抗凝指征，但其中有9例未予以桥联抗凝治疗。14例(占60.9%，14/23)进行桥联抗凝患者所使用的抗凝血药分别为普通肝素(7例)、低分子肝素(7例)，平均日剂量分别为12 500 IU、80 mg；均为停用华法林当日起开始启动桥联抗凝，同时，均于手术日当日停用桥联抗凝。

2.4 围术期INR监测情况

33例服用华法林的患者中，术前3 d内进行INR监测者19例(占57.6%)，其中3例患者的INR>2.0(其中1例术前6 h监测INR为2.16，随即予以肌内注射维生素K110 mg，术中未发生出血的不良反应)。术后，有4例患者未启用华法林抗凝，另有3例患者启用了NOAC；26例启用华法林患者的INR监测率为73.1%(19/26)。

2.5 不良反应发生情况

2例患者在围术期发生不良反应。其中，1例患者行左股骨下端截肢术，术前2 d停用氯吡格雷；术后19 h开始予以肝素抗凝；术后第2日出现胸腹部及腹股沟区域皮肤瘀斑，随即予以输注血浆600 ml；4 d后瘀斑显著消退。另1例患者行二尖瓣置换术，术前7 d停用华法林并启动低分子肝素抗凝；手术当日停用低分子肝素；术后6 h开始服用华法林5 mg，1日1次；术后第4日监测INR为4.83，未观察到出血体征，随即予以停用华法林并肌内注射维生素K1，10 mg；3 d后复查INR为1.84，予以重启华法林抗凝治疗(2.5 mg，1日1次)；出院前其INR维持在2.2～2.6。

3 讨论

对于长期接受抗栓治疗的AF患者，往往由于接受外科手术或其他倾入性操作而需要暂时中止抗栓治疗。抗血栓药的停用及手术应激等因素可能会加重患者的高凝状态，使血栓栓塞风险显著升高[3]。同时，外科手术或操作的出血风险和患者自身出血风险因素(如高龄、高血压病、异常的肝肾功能及联合应用非甾体抗炎药等)又会增加围术期出血的发生概率[4]。因此，如何平衡栓塞与出血的关系是围术期AF患者治疗的关键。

本调查选取行高出血风险的外科手术或操作的AF患者，该类人群以高龄患者为主，主要合并高血压病、心力衰竭。采用抗凝方案与抗血小板方案患者的性别比、合并糖尿病和合并心力衰竭等情况的差异有统计学意义(P<0.05)。同时，采用抗血小板方案患者中合并糖尿病者均采用了阿司匹林抗栓治疗，这可能与国内外指南均推荐阿司匹林用于糖尿病人群心血管事件一级预防有关[5]。因大多数冠心病患者常规服用抗血小板药，故为减少出血不良事件的发生，对于AF合并冠心病患者未再予以口服抗凝血药。但在AF血栓栓塞事件的预防方面，抗凝血药的疗效远大于抗血小板药[6]。对此，临床药师有待进一步加强药学干预，提高AF患者的抗凝治疗率。

华法林的半衰期为36～42 h，一般停药后抗凝作用可维持2～5 d，故国内外指南推荐行高出血风险手术或操作时应在术前5 d停用华法林[7-8]。但本调查结果显示，72.7%的患者于术前1 d停用华法林，停药时间间隔偏短。服用利伐沙班患者的停药时间基本符合指南推荐的术前48～72 h。对于抗血小板治疗的AF患者，相关指南建议阿司匹林、氯吡格雷术前停用时间分别为7、5 d，而本调查结果显示，术前抗血小板药停用时间严重不足。术后，除利伐沙班重启时间间隔偏长外，其他抗血栓药的使用均符合指南规定。总体而言，AF患者围术期抗血栓药的使用主要存在停服时间不充分、利伐沙班术后重启滞后等问题。推测其原因，可能因本调查中脑卒中高危的AF患者所占比例达80.6%，故临床医师在制订围术期抗栓治疗方案时会更加侧重于对脑卒中风险的干预，通过缩短术前抗血栓药的停用时间来减少血栓栓塞风险的暴露时间窗。另外，医师对利伐沙班的临床使用经验有限，还存在较多不规范之处。

桥联抗凝是指在停用华法林期间予以短效抗凝血药的过渡治疗策略[9]。桥联抗凝的目的一方面是降低围术期血栓栓塞事件的发生概率，另一方面是减少抗凝相关的出血事件发生[10-11]。因此，对于高栓塞风险的患者，推荐围术期华法林停用期间予以桥联抗凝治疗，但从药物经济学角度出发，对于非高脑卒中风险的患者应尽量避免使用桥联抗凝[12]。本调查中，符合桥联抗凝指征的患者为23例，其中9例(占39.1%)未予以桥联抗凝。桥联抗凝治疗药物的选择及剂量、启动和停用时间基本符合指南推荐。

本调查中，术前3 d、术后INR监测率分别为57.6%、73.1%。其中，术前有3例患者的INR>2.0，但仅1例予以肌内注射维生素K1防止出血不良反应。这与临床医师对围术期INR监测重要性的认识不充分有关。尽管AF患者口服华法林后其INR要求控制在2.0～3.0，但为减少围术期出血事件，仍建议将术前INR控制在1.5以下[13]。

围术期不良反应发生率为3.13%(2/64)，均发生在术后。其中1例为术后第2日出现胸腹部及腹股沟区域皮肤瘀斑，主要与术前氯吡格雷停药时间间隔偏短有关。氯吡格雷抑制血小板聚集作用在服药后3～5 d达到稳态，停药5 d后血小板聚集才回到基线水平[14]。而该患者仅在术前2 d开始停用氯吡格雷，同时术后加用的抗凝血药肝素又进一步加剧了出血事件的发生。另1例主要表现为术后3 d测得INR为4.83，但未发生出血体征，主要与术后首剂予以华法林剂量偏大(5 mg)有关。相关研究结果显示，亚洲黄种人群的基因特点更适宜小剂量华法林[15]。因此，对于首次服用华法林的患者，一般以小剂量开始，逐渐加量至目标剂量。该患者停用3 d后再次予以华法林2.5 mg抗凝治疗，病程中INR稳定维持在目标范围内。

综上所述，AF患者围术期抗栓治疗的主要问题有术前停药时间间隔偏短、NOAC(利伐沙班)术后重启时间间隔偏长和对桥联抗凝、INR监测不重视等。针对此现状，临床药师一方面要深入临床，协助临床医师制订安全、有效、经济的抗栓治疗方案；另一方面，对有条件者积极开展基因型检测，制订个体化给药方案；还应做好患者的用药指导和随访工作，确保治疗的安全性和延续性。

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