身体锻炼治疗抑郁症的元-元分析

娄 虎，刘 萍

根据世界卫生组织（WHO）的报告，全球抑郁症的患者已经超过3亿，其中我国的患者超过5千万，占总人口的4.2%。近年来，这一群体数量还在快速增长，2005—2015年患者增加了18.4%。面对这一日益严重的问题，2017年世界卫生日专门聚焦于此，以引起各界的重视。目前，行为激活、认知行为疗法、人际心理疗法或抗抑郁药物作为中度和重度抑郁症的治疗方法，但许多患者的症状并没有完全缓解，50%的患者有1次以上的抑郁再发作，复发的抑郁症在治疗上花费巨大[1-2]。因此，治疗中采用其他有利恢复和防止复发的新干预手段至关重要。

WHO建议在标准的抑郁症治疗中实施身体锻炼，并在2018年6月启动促进身体活动的全球行动计划[3]；同时，由美国运动医学学会倡导的“运动是良医”鼓励医生为病人治疗期间，提供适当的身体锻炼计划[4]。但与这些倡议相对的是，身体锻炼治疗抑郁症效果的学术研究却似乎存在不一样的结果，如J.KROGH等[5]的元分析结果显示，身体锻炼具有显著的中等强度治疗抑郁症的效应；但是R.PEARSALL等[6]的元分析结果却显示，身体锻炼对抑郁症的治疗作用没有统计学意义（SMD=-0.26，P=0.43）。这对于实际应用的医生或者抑郁症状患者来说，就会因为结论不一致而产生困惑。因此，进行身体锻炼治疗抑郁症的更高阶的总结性研究是十分必要的。

另外，已经存在一定数量的综述性文献进行身体锻炼治疗抑郁症的研究，如王从江[7]、G.MURA等[8]。这些文献都有自己纳入分析的标准，但这也导致了另外一个现象，即纳入不同分析的研究很少有重叠，也就是说，已有的身体锻炼治疗抑郁症的元分析文章的不同结果，可能是由于所纳入分析的文献不同。因此，如果能对已有不同元分析所包含的文献进行总体的分析会提供更全面的结果。

综上所述，需要进行更高阶的身体锻炼治疗抑郁症效应的研究，以回答目前综述的矛盾观点并整合已有元分析所涉及的数据。文献综述的综述（review of reviews）是循证医学研究中一种特殊的研究范式，一般是在相关主题的研究已经比较成熟，有必要对目前的研究进行更高阶的总结时而出现。身体锻炼与抑郁症已经开始出现文献综述的综述。第1篇是A.DALEY[9]对抑郁症患者采用身体锻炼治疗的效果进行文献综述的综述，结论表明，身体锻炼治疗的被试比没有治疗的被试有较轻的抑郁症状，其治疗效果和心理治疗或者抗抑郁药物的效果类似。第2篇是S.J.BIDDLE等[10]对身体活动影响心理健康的效应进行文献综述的综述，他们发现，身体活动对减少抑郁的影响效果量可能从小到中等。但是，上述2篇研究存在一定的局限性，因为他们都不是系统综述，既不包括质量的系统排序，也没有元-元分析的效果量计算，而是以主观的质性描述呈现论点和论据。第3篇是A.L.REBAR等[11]对非临床人员身体锻炼影响抑郁症状的元-元分析，结果显示，身体锻炼减少抑郁有中等效果量。虽然该文已经对身体锻炼抗抑郁的效应进行了元-元分析，但被试仅为非抑郁症患者，仍然欠缺身体锻炼治疗抑郁症患者的元分析文献系统性综述。

因此，本文的目标是采用元-元分析（meta-meta-analysis）的方法，从已有高质量元分析文献内收集证据，将身体锻炼治疗被试抑郁症的效应进行二次元分析量化，得到更高阶的高质量结论，既可以为理论研究提供参考，更重要的是为实践操作者提供明确的观点。

1 研究方法

1.1 文献检索与筛选

搜索的数据库包括中国知网、EBSCO-SPORTDiscus with FULL TEXT、EBSCO-PsycINFO、EBSCO-PsycARTICLES、MEDLINE、Cochrane Database。搜索时间为2018年7月11日，没有设置文章的起始时间。搜索的主题词为：meta AND physical activity OR exercise AND depression OR depressive，文献语言筛选“中文”和“英文”。由2名研究人员分别进行搜索工作，然后阅读标题、摘要、全文筛选进入分析的文献。筛选标准为身体锻炼治疗抑郁症的主题，有元分析计算，被试为没有其他慢性疾病的成年人。另外，还对其他机构等发布的内容中是否存在符合要求的文献进行搜索补充，并阅读了文献中包含的其他元分析文献，最终补充1篇文献。

采用多系统评价评估问卷（Assessment of Multiple Systematic Reviews，AMSTAR）对文献质量进行打分，该量表具有良好的一致性、信度和效度[12]。量表包含了11个题目，如“是否提供先验假设”等，采用2级打分制，是为1分，否/无法回答/不适用均为0分。总分在0～4表示文献质量较差，5～8表示文献质量中等，9～11表示文献质量较好。为获得高质量的研究数据，得分在0～8分的元分析文献被排除之外。2名研究者独立完成，然后共同商讨打分不一致的题目，直到达成一致，得到共同的结果。

1.2 文献搜索结果

英文主要数据库的文献检索获得437篇文献，中文数据库获得36篇，手工补充文献1篇。对这474篇文献的题目和摘要进行阅读并筛选，排除不符合研究要求的文献441篇。在这一步阅读中，大多数文献都由于不是元分析、主题不同、被试有其他慢性疾病而排除。在余下的34篇文献中进行全文筛选，主要因为研究结果中并不是身体锻炼治疗抑郁症的效应（在题目或者摘要中有治疗或treatment）（n=8）、不是元分析（n=2）、被试有其他慢性疾病（n=2）（由于其他慢性疾病的存在，可能引起干预效果的偏差）、年龄低于18岁（n=1）（参照其他流行病学综述通常的做法设置年龄限制）等进一步排除。对剩下的22篇文献进行质量评估，排除质量较差或一般的14篇文献，最后共剩余7篇元分析文献纳入分析。全部为英文元分析文献[13-19]，删除重复计算的试验数据，7篇元分析文献中包含62项试验，共计3 723名被试的试验数据纳入计算（见图1）。

图1 元-元分析文献选择流程图Figure1 Flow Diagram of Study Selection for Meta-Meta-Analysis

1.3 文献分析方法

从文献质量评估为较好的元分析中收集身体锻炼对抑郁的影响数据，采用Review Manager 5录入数据进行元分析，计算效果值（Effect Size，ES）和标准均数差（Standard Mean Difference，SMD）等来反映效应指标的大小。效果值小于0.5为低，0.5～0.8为中等，大于0.8为高。文献的同质性检验采用I2来测量不同研究中结果的同质程度，用以选择固定效应模型或随机效应模型。I2值的范围从0%～100%，越接近0代表越同质，当I2>40%假设效果量是正态分布，常采用随机效应模型计算，反之则采用固定效应模型。

2 研究结果

2.1 元分析文献特征

7篇高质量的元分析文献纳入研究，质量范围9～11，所包含的RCT研究数量范围是7～35，被试人数范围341～1 487，身体锻炼减少抑郁的ES的绝对值范围是0.34～0.98（见表1）。

表1 纳入身体锻炼治疗抑郁症研究的元分析文献概要Table1 Summary of Meta-Analyses of Physical Exercise and Depression Outcomes

2.2 治疗效应

2.2.1 身体锻炼治疗的总体效应 各元分析文献一致认为，身体锻炼能够减少抑郁症状，采用随机效应模型将7篇元分析文献中的62项试验研究数据进行整体计算发现，总体上身体锻炼治疗抑郁症是一个显著的中等程度的效应（SMD=-0.63；95%CI=-0.78～-0.48，P<0.000 01）（见图2），漏斗图基本对称，提示无发布偏倚（见图3）。但是根据J.P.T.HIGGINS等[20]的解释，同质性结果为低水平（I2=76%，Chi2=250.85，df=61，P<0.000 01），这表明各个试验的效果量变异较大。由于试验数据的高度异质性，因此所有的分析都是使用随机效应模型来解释各个研究中的随机方差。如果采用固定效应模型计算，整体上也得到类似的结果（SMD=-0.39；95%CI=-0.46～-0.33，P<0.000 01；I2=76%，Chi2=250.85，df=61，P<0.000 01）。但是每个试验研究的权重发生了变化，因为在固定效应模型计算程序中，大样本量会有更大的贡献。SMD的置信区间落在无效线左侧，表明有身体锻炼治疗的被试抑郁得分明显低于无身体锻炼治疗的被试。因此，身体锻炼治疗可以明显改善抑郁症，能够降低0.63倍的标准差。接下来，由于各亚分析的I2都高于40%，因此采用相对保守的随机效应模型进行7个亚分析。

2.2.2 亚组分析 （1）身体锻炼类型。由于7篇元分析中已标出的锻炼类型包括有氧、混合、阻力和太极或气功，因此亦采取相同的划分方式探索身体锻炼类型对试验结果的影响。后续亚组划分的依据均采用7篇元分析所采用的概念，之后不再赘述。太极或气功对抑郁的SMD值最高（SMD=-0.88，95%CI=-1.41～-0.35），达到大效应值的水平；混合身体锻炼治疗抑郁症效应值也达到高水平（SMD=-0.84，95%CI=-1.82～0.13），但采用混合身体锻炼类型，试验组结果与对照组差异并不显著（P>0.05）；抗阻身体锻炼、有氧身体锻炼治疗抑郁症的SMD显示中等的临床疗效（SMD=-0.62，95%CI=-1.09～-0.16；SMD=-0.57，95%CI=-0.77～-0.37（见表 2）。

表2 亚组分析：身体锻炼类型Table2 Subgroups Analysis：Type of Exercise

（2）身体锻炼强度。小/中强度锻炼的SMD值最高（SMD=-0.89，95%CI=-1.42～-0.35），达到大效应值的水平；中等强度锻炼（SMD=-0.62，95%CI=-1.02～-0.21）和大强度（SMD=-0.60，95%CI=-0.85～-0.35）锻炼的效应值比较接近，达到中等水平（见表3）。

表3 亚组分析：身体锻炼强度Table3 Subgroup Analysis：Intensity

（3）身体锻炼周期。25～36次身体锻炼治疗抑郁症的效应值最高，接近大效应水平（SMD=-0.80，95%CI=-1.30～-0.29）；13～24次身体锻炼（SMD=-0.70，95%CI=-1.09～-0.31）和36次以上身体锻炼（SMD=-0.54，95%CI=-0.74～-0.35）治疗抑郁症效应达到中等水平；13次以下身体锻炼治疗抑郁症的效应值最少，且与对照组相比差异不显著，为低效应水平（SMD=-0.42，95%CI=-1.26～0.43，P>0.05）（见表4）。

图2 身体锻炼治疗抑郁症的元-元分析Figure2 Meta-Meta-Analysis of the Effects of Physical Exercise on Depression

图3 身体锻炼治疗抑郁症元-元分析漏斗图Figure3 Funnel Plot of the Meta-Meta-Analysis of Physical Exercise on Depression

表4 亚组分析：身体锻炼周期Table4 Subgroup Analysis：Number of Sessions

（4）每周身体锻炼次数。每周3次以上身体锻炼治疗抑郁症的效应值最高，达到中等效应水平（SMD=-0.73，95%CI=-1.11～-0.34）；每周3次身体锻炼治疗抑郁症效应比较接近（SMD=-0.64，95%CI=-0.84～-0.43）；每周3次以下身体锻炼治疗抑郁症效应也达到中等水平（SMD=-0.50，95%CI=-0.85～-0.15）（见表5）。

表5 亚组分析：每周身体锻炼次数Table5 Subgroup Analysis：Sessions Per Week

（5）每次身体锻炼时间。每次身体锻炼30 min以上的治疗效应最好（SMD=-0.61，95%CI=-0.84～-0.37），达到中等效应水平；每次身体锻炼30 min或30 min以下的治疗效应为低水平，且试验组与对照组差异不显著，分别为SMD=-0.42，95%CI=-0.67～-0.16，P>0.05；SMD=-0.44，95%CI=-2.48～1.61，P>0.05（见表6）。

表6 亚组分析：每次身体锻炼时间Table6 Subgroup Analysis：Length Per Session

（6）抑郁症种类。身体锻炼治疗重度抑郁症达到大效应水平（SMD=-0.98，95%CI=-1.56～-0.39）；治疗其他抑郁症达到中等效应水平（SMD=-0.65，95%CI=-0.94～-0.35）（见表7）。

表7 亚组分析：抑郁症种类Table7 Subgroup Analysis：Diagnosis of Depression

（7）控制组类型。相对于无治疗组而言，身体锻炼治疗抑郁症达到大效应水平，且有统计学意义（SMD=-0.80，95%CI=-1.06～-0.54）；身体锻炼+治疗的合并干预与只进行单项治疗的干预相比，接近中等效应水平（SMD=-0.44，95%CI=-1.83～-0.06）；身体锻炼作为独立的治疗方式与药物治疗、心理治疗、宣传教育等相比，基本上没有差异（SMD=-0.05，95%CI=-0.29～0.20）（见表8）。

表8 亚组分析：控制组类型Table8 Subgroup Analysis：Type of Control

3 讨 论

3.1 主要发现

元-元分析的目的是通过综述以前的高质量元分析结果，大数据量化身体锻炼对抑郁症的治疗效应。根据7篇元分析文献中62项研究的3 723名试验参与者数据，身体锻炼对抑郁症有显著的中等程度治疗作用。进而从5项内容进行了亚组元分析，结果表明，太极、气功的形式最为有效，每周3次以上、每次锻炼30 min以上、小/中等强度、25～36次的锻炼疗程的效应更好；相对其他抑郁种类而言，身体锻炼治疗重度抑郁症MDD效果更佳；与无专项治疗相比，身体锻炼的疗效更为明显，与药物治疗、心理治疗和宣传教育等其他治疗手段区别不明显，但身体锻炼合并其他治疗手段的疗效优于单一手段。这些发现为身体锻炼治疗抑郁症的效应提供了全面的总结，并扩展了证据的数量和质量。

3.2 与其他研究的比较

身体锻炼可以有效治疗抑郁症，这与WHO的建议和目前大多的元分析结果是一致的。如果从机制上看，目前身体锻炼能够治疗抑郁症也有比较充分的证明。与抗抑郁药物导致海马神经细胞新生相同，身体锻炼治疗抑郁症的神经机制也是海马神经细胞新生的生理变化所导致[21]。具体路径是身体锻炼增加β-内啡肽[22]、血管内皮生长因子[23]、脑源性神经营养因子[24]，他们可以促进神经细胞新生或者在神经细胞发育和存活中具有关键作用[25]。另一条路径与5-羟色胺有关，身体锻炼通过增加色氨酸羟化酶，而供给5-羟色胺合成[26]，事实上，目前大多数抗抑郁药物都是针对5-羟色胺的释放和再摄取而影响神经细胞新生。另外，身体锻炼激活内源性大麻素系统、改变下丘脑-垂体-肾上腺轴功能和增加去甲肾上腺素水平[27]，这些有利于抑郁症的缓解。

3.2.1 身体锻炼治疗抑郁症效应的比较 虽然以往过半数的元分析结果认为身体锻炼治疗抑郁的效应达到中等程度，但也出现过大效应水平的结论，本研究的结果支持了整体上中等效应的观点，是因为：（1）可能是纳入分析的数据既有临床诊断为抑郁症的被试，也有自评或其他办法没有明确被试为何种抑郁症的数据，而如果将纳入计算的数据限定在临床诊断为重度抑郁症MDD的患者时，那么身体锻炼治疗抑郁症的效果明显，达到大效应水平；（2）可能跟本研究只纳入了高质量的元分析数据有关，以往的元分析也认识到当提高研究质量等级时，会出现大效应减弱为中等效应的现象，如J.KROGH等[5]的研究认为，纳入分析的质量不高，会导致身体锻炼的效应被夸大；（3）相对于以往的文献，本研究纳入的元分析数据更为全面，这导致整体上所体现出来的效应不高，但如果继续进行亚组分析，那么也会出现亚组的大效应水平。G.E.MEAD等[28]的元分析文献中也强调，如果文献质量水平高，整体上的中等效应会由于亚组分析而出现大效应水平。

3.2.2 身体锻炼要素特征的比较 第1个有趣的亚组分析结果是，太极拳和气功对于抑郁症治疗的效应值最高，达到大效应水平，但这一结果在以往的元分析中较少出现。最主要的原因是，以往的元分析鲜有将太极拳和气功作为单独的锻炼类型考虑，有的元分析甚至在纳入数据阶段，将采用太极拳和气功作为干预的试验排除[15]，所以太极拳和气功的疗效也就被忽视。事实上，太极拳和气功是一种非常适合治疗抑郁症的体育干预手段。“太极态”是太极拳练习带来的一种觉醒状态，在这种状态下，有可能使得α脑波增大促进内啡肽和儿茶酚胺增加，从而降低抑郁症状。太极拳练习能够有效抑制左脑半球活动，促进右脑半球兴奋，这使得愉悦情绪增加，缓解抑郁症状。太极拳和气功的动作与其他身体锻炼类型不同，具有松、柔、缓、静等特点，这种动作能够有效的舒缓情绪。更重要的是，太极拳和气功练习时强调身心统一，动作配合呼吸与意识实现内心平和，这种调身、调息、调心的特征有利于平息内心的烦恼和冲突，降低抑郁症状[29]。

我们还发现，身体锻炼的要素，如强度、频率、每次锻炼时间和持续周期，治疗抑郁症都有最优的方案，即每周至少3次、每次30 min以上的中小强度身体锻炼，持续25～36周对重度抑郁症的效应值较高。这与以往的要素结构和英国卫生与保健优化研究中心NICE等所推荐的内容基本是一致的，也是普遍的观点[30-31]。从认知变量和神经可塑性角度的证据表明，中小强度的身体锻炼可以产生有效的影响[32-33]。大强度身体锻炼在缓解抑郁中的效应最低，这可能由于大强度身体锻炼可能更激烈，带来一定的紧张感有关[34]，而通过适度努力的身体锻炼可以获得情绪的最佳反应。关于运动频率，A.L.DUNN等[35]已经证实，每周3～5次，能量消耗7～17 kcal/kg效应较好。这种能量消耗相当于美国运动医学学院的建议，该建议表明，每周至少150 min是有效锻炼形式[36]。这种要素结构特征的身体锻炼也可以为身体健康带来明显益处，特别是对于患有心血管或代谢疾病的病人[37]。在每次锻炼持续时间上，至少30 min是减少抑郁症的普遍观点[38]。研究者常以12次的周期作为身体锻炼缓解抑郁的一个疗程。本研究发现，如果身体锻炼干预一个疗程，那么效应值很低，但如果连续干预2个疗程以上，那么效应值可以达到中等以上。身体锻炼在治疗抑郁症时，具有多方面的优点，但也会出现3～4周左右的时间滞后[39]。身体锻炼治疗抑郁症的疗程较长可能是由于自我感觉改善的延迟、接受改善的自我阻力和怀疑治疗方式[40]。我们的结果还发现，如果治疗周期超过36次，效应值会出现一定的下降。这是因为，患者一般在9～15个月后，会有一个平淡期，在这一期间患者会感觉好转程度不如预期，甚至失去信心，但如果再治疗一段时间，患者会认识到实际疗效已经改善很多。另外，身体锻炼显著改善身体健康的周期也较长，因此包含身心健康的整体促进效应需要较长的周期疗程[41]。

3.2.3 身体锻炼与其他方式治疗效应的比较 身体锻炼组和不同控制组治疗抑郁症效应存在一定的差异。身体锻炼治疗组和无干预组比较，达到中等效应水平，这表明与没有治疗相比，身体锻炼是一种有效的治疗方法。本研究中的无干预组参照C.D.RETHORST等[42]的定义范围，包括无治疗（no treatment）和等待治疗组（waiting list），无干预组包括治疗等待组，也就是抑郁症患者在诊断后，标准的心理治疗方案需要一个等待执行的周期。这个结果显示，如果在这一真空期进行身体锻炼的干预是非常有价值的。因为，抑郁症的治疗效应是随着时间的推移而难度加大的，所以迅速获得干预是治疗的关键[43]。更艰巨的事实是，传统的心理治疗、药物治疗等方案，由于患者抗拒、成本等原因，导致全球一半以上的抑郁症患者根本没有接受任何治疗[44]，而身体锻炼可以为患者提供新的低成本、低门槛的选择。

当身体锻炼治疗抑郁症的效应与心理治疗、药物治疗等进行比较时，效应值接近于零。可以解释为，身体锻炼并不比目前其他的治疗手段更有效[42]。但当身体锻炼作为传统抗抑郁治疗的组成部分时，联合治疗相比传统治疗有接近中等的效应值。抑郁症的联合治疗不但是学者关注的热点，也是许多患者的真实诉求，病人往往需要几种治疗手段来实现满意的症状缓解[43，45-46]。特别是联合治疗抗抑郁的机制引起了学者极大的兴趣，即一种治疗方式和机制如何增强或协调该组合中其他治疗的内在机制。动物研究的结果表明，身体锻炼和抑郁药物联合治疗的不同贡献与不同类型抗抑郁药物作用的机制类似[47]。抗抑郁药物和身体锻炼都能影响海马区脑源性神经营养因子的表达，而这种变化是成功治疗抑郁症的一个生理标志[48]。联合治疗的动物这种变化更加明显，而且这种不同手段的联合治疗还不会增加由于不同类型抑郁药物共同使用而产生副作用的风险[49]。事实上，身体锻炼优于传统方法作为抑郁症治疗的优势是多方面的[50-51]，因为身体锻炼与多种身心效益相关，如缓解压力[52]、降血压[53]、增加摄氧量（VO2）[54]、改善执行功能[55]和认知功能[56]等。此外，迄今为止尚未报道任何副作用（与抗抑郁药物相反）[10]。

3.3 研究的意义和局限性

元-元分析的特点是从更加广泛的领域中获得高质量的证据，以明晰身体锻炼对抑郁症治疗的影响。本研究通过高度综合的思路，从目前已有研究中尽量获得更多细节的证据，然而它的局限性在于依然未能涉及处方中常见的年龄差异、禁忌、不良反应、孕妇，或者同时患有其他病症等特殊人群具体建议的证据。

4 结论

元-元分析提供的证据总体上表明，身体锻炼对抑郁症的疗效比较明显。延伸分析后显示，太极、气功是最为有效的锻炼形式，每周3次以上、每次锻炼30 min以上、小/中等强度、25～36次的锻炼疗程治疗抑郁症效应更好；相对其他抑郁种类而言，身体锻炼治疗重度抑郁症MDD效果更佳；与无专项治疗相比，身体锻炼的抗抑郁疗效更为明显，与药物治疗、心理治疗和宣传教育等其他治疗手段区别不明显，但身体锻炼合并其他治疗手段的疗效优于单一手段。未来的研究方向应包括运动处方的内容细化，以帮助抑郁症患者更好地缓解病情，还需要明确理论驱动的合并治疗方案。