不同剂量交泰丸治疗糖尿病合并抑郁症的作用研究

李俊 王凌 尚秀玲 于荣国

[摘要] 目的 研究交泰丸对糖尿病合并抑郁症的疗效。方法 采用四氧嘧啶联合慢性应激法制备糖尿病并发抑郁症小鼠模型，小鼠随机分为空白对照组、模型组、阳性对照组（ 二甲双胍 + 氟西汀）、交泰丸低剂量组（1.1 g/kg）、交泰丸中剂量组（2.1 g/kg，人等效剂量）和交泰丸高剂量组（4.2 g/kg），连续灌胃 28 d 后，测定体重、血糖，并通过强迫游泳、悬尾和开野实验进行行为学评价。结果 交泰丸高、中、低剂量组各项指标均较模型组有显著性改善。结论 交泰丸对糖尿病合并抑郁症疗效良好，有待进一步的分子机制和有效成分研究。

[关键词] 交泰丸; 糖尿病; 抑郁症

[中图分类号] R285          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2018）12（b）-0075-03

流行病学调查显示，我国成年人2型糖尿病患病率为9.7%～11.6%，已成为全球糖尿病患者最多的国家[1-2]。糖尿病即中医的消渴，中国古代文献就有消渴郁证的记载，抑郁症在中医属于郁证的范畴，消渴与郁证两者相互关联，同时存在。明朝何柏斋《医学管见》曰：“消渴证，不交而火偏盛也。观此诸论，则凡治消者，在清火壮水，二者之间。”强调了消渴症发病的中医机理是水火未济，其治疗原则为清火壮水，使水火相济，阴阳平衡。此外，郁证与水火未济也具有生理病理的联系，陈士铎谓：“心欲交于肾，而肝通其气;肾欲交于心，而肝导其津，自然魂定而神安”。交通心肾法善治水火未济，为消渴郁证的治疗提供了新的选择。以交泰丸为代表的交通心肾法治疗糖尿病及抑郁症，无论在临床还是在基础研究方面都取得了相当的进展[3-5]。因此，交通心肾法有干预消渴郁证的良好应用前景，但其现有文献研究均在消渴症、郁证各自独立的领域，用于共病的疗效和机制尚待进一步确证。该文探讨各组小鼠经过交泰丸治疗后血脂、血糖以及行为学的变化，为采用交通心肾法治疗消渴郁证提供实验依据。

1  材料与方法

1.1  动物

以体重为60只 18～20 g的雄性SPF 级KM小鼠制备实验模型，购买地点：福建省医学科学研究院吴氏实验动物中心，合格证号：SCXK（ 闽） 2011-003。

1.2  药物与试剂交泰丸制备方法

以黄连、肉桂（10：1）混合，用煎煮法提取三次，合并滤液浓缩到一定程度备用。氟西汀 （中国药品生物制品检定所，100513-200401） ，纯度>98%。盐酸二甲双胍片（国药准字H41024137）。四氧嘧啶（Sigma公司批号： 122K2514）。

1.3  仪器

血糖仪（稳豪型）和配套试纸（强生医疗器械有限公司）。便携式血脂仪和配套试纸（杭州艾康生物技术有限公司）。

1.4  小鼠模型制备方法

小鼠仅禁食12 h后，注射四氧嘧啶溶液250 mg/kg于其腹腔。后 72 h恢复饮食，再禁食8 h后，将其尾部剪开取血液进行空腹血糖测量，测量结果>11.1 mol/L 的小鼠选作糖尿病模型，对模型小鼠继继续进行慢性应激，包括放入4 ℃冰水中5 min、在45 ℃下给予热刺激 5 min、倾笼 45° 24 h、颠倒昼夜24 h、噪音 8 h、潮湿垫料24 h、夹尾 1 min，每日给予其中1种刺激，但同一种类刺激不能连续给予，总刺激时间为28 d。

1.5  分组和给药造模

将小鼠随机分为成5 组，每组各有10 只，依次是为模型组、阳性对照组（二甲双胍0.15 g /kg + 氟西汀2.6 mg/kg）、交泰丸低剂量组（1.1 g/kg）、交泰丸中剂量组（2.1 g/kg，人等效剂量）和交泰丸高剂量组（4.2 g/kg）。另将10 只正常小鼠选作空白对照组。开始慢性应激造模时，即为开始灌胃给药，模型组与空白对照组每日应用同等量蒸馏水进行灌胃，给药时间为28 d，每日根据体重测量结果调整给药剂量。

1.6  方法

給药完毕后禁食12 h，将其眼球摘下取适量血进行血糖测量。

①强迫游泳实验分组、给药时间、剂量和方式与“1.5”相同。最后一次给药后，将各组小鼠一次放进 2 500 mL大烧杯（直径15 cm，壁高 25 cm，水深 10 cm）中游泳 6 min，水温 25 ℃，对后 4 min 内各只小鼠除呼吸以外所有肢体同时静止时间进行记录。

②悬尾实验分组、给药时间、剂量和方式与“1.5”相同。最后一次给药 1 h后，倒置小鼠，采用胶布粘贴尾部距离尾尖 1 cm 处于悬尾装置上方，小鼠头部和桌面间距约为5 cm，对小鼠 6 min 内活动状态进行观察，记录其后4 min除呼吸以外所有肢体同时静止时间。

③开野实验分组、给药时间、剂量和方式与“1.5”相同。末次给药 1 h后，将单只实验小鼠放进40 cm × 40 cm × 40 cm的开场活动观察箱内，底面均分为成25 个格子，将每只小鼠放置在中央位置，适应 2 min 后，对其 4 min 内自发活动情况进行记录，以其底面格子穿越数（四爪全部进入计 1 分）作为水平活动得分，直立次数（双前肢距地面 1 cm 以上或攀附墙壁计 1 分） 作为垂直活动得分，二者相加即为最后得分。

1.7  统计方法

选择SPSS 16.0统计学软件分析数据，计量资料选择均数±标准差（x±s）表示，两组间比较选择t 检验，多组比较选择单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  各组小鼠体质量与血糖情况

模型组消耗食物量与饮水量更大，每日垫料相对较湿，与糖尿病“三多一少”症状相符。和空白对照组相比，模型组血糖有明显升高而体重却显著下降（P< 0.001）。交泰丸高、中、低剂量组均较模型组有显著性改善（P<0.001）。见表 1。

2.2  各组悬尾、强迫游泳、开野实验显著

和空白对照组对比，模型组悬尾不动时间与强迫游泳有明显延长（P<0.001），且开野实验活动次数有显著减少（P<0.001），见表2。交泰丸各剂量组的强迫游泳和悬尾不动时间与模型组相比有显著缩短（P<0.001），开野实验活动次数与模型组相比有显著增加（P<0.001）。

3  讨论

糖尿病合并抑郁症与心火肾水有着密切的关系。交泰丸是交通心肾法的代表药。目前研究发现交泰丸可用于治疗糖尿病、抑郁症等。在糖尿病的治疗上，交泰丸可改善糖尿病的血糖、血脂及并发症[6-10]。在治疗抑郁症时，高孟翠等[11]研究对276 例抑郁症给予辨证施治，交泰丸加减联合酸枣治疗肝肾阴虚证，经治 28 d，总有效率达 96.40%，认为辨证治疗抑郁症疗效显著，值得临床推广。周绍华等[12]方用交泰丸合酸枣仁汤加减治疗心肾不交型抑郁症，结果表明，此方可以有效缓解患者心慌、心烦、焦虑、失眠多梦等症状，并且服用安全，未发现不良反应及副反应。但这些研究未明确交泰丸用于消渴郁证共病的疗效，该文对此空白的探索对交通心肾法的开发利用具有重要意义。

该文结果显示，不同剂量交泰丸对糖尿病合并抑郁症均有良好的疗效，其中高剂量组效果最优，并趋近二甲双胍并用氟西汀的效果。由于采用西药治疗糖尿病合并抑郁症，常存在降糖药耐受性差、费用高等问题，增加患者负担，降低依从性，而抗抑郁药不仅起效慢、不良反应大、依从性差、相互作用多等严重问题，而且会导致糖代谢紊乱的风险增加，如氟西汀等不但可引起高血糖还可引起低血糖[13]。可见，交泰丸等有效中药的开发是糖尿病合并抑郁症患者治疗新药开发的突破点。

对交泰丸治疗糖尿病合并抑郁症的疗效和机制研究，该文仅进行了初步探索。在后续研究中我们将关注其有效成分和分子通路，为开拓抑郁症合并糖尿病的干预策略奠定基础，以更好地预防和治疗血糖紊乱和心境障碍共患疾病。

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（收稿日期：2018-09-28）