养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的系统评价

2018-03-08张忠胜刘双凤

中国医学创新 2017年23期

张忠胜+刘双凤

【摘要】目的：系统评价养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的疗效和安全性。方法：计算机检索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane Library、中国知网、维普、中国生物医学文献服务系统、万方等数据库，纳入养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的随机对照试验（RCT），由两位研究者按照纳入与排除标准筛选文献、评价质量、提取资料，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入9个RCT，包括770例患者。Meta分析结果显示：养血清脑颗粒组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=7.08，95%CI（4.77，10.51），P<0.000 01]。养血清脑颗粒组的不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义[OR=0.62，95%CI（0.32，1.22），P=0.17]。结论：现有研究表明，养血清脑颗粒治疗紧张型头痛有效，且安全性较好。但由于本系统评价纳入的文献数量有限、质量较低，上述结论尚需开展更多高质量、多中心、大样本的随机对照试验加以验证。

【关键词】养血清脑颗粒；紧张型头痛；系统评价； Meta分析

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of Yangxue Qingnao Particles for tension-type headache.Method：Databases from Pubmed，Medline，Embase，Cochrane Library，CNKI，VIP，SinoMed and Wangfang Data were searched from inception to December 2016 for randomized controlled trials（RCTs） about the efficary and safety of Yangxue Qingnao particles for tension-type headache.Two reviewers screened literature according to the inclusion and exclusion criteria，extract data，and assess methodological quality of included studies.Then meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Result：Nine RCTs were included involving 770 patients.The result of Meta-analysis showed that，compared with the control group，Yangxue Qingnao Particles had higher total effective rate[OR=7.08，95%CI（4.77，10.51），P<0.000 01].No significant difference was found in the incidence of adverse reaction between the two groups[OR=0.62，95%CI（0.32，1.22），P=0.17>0.05].Conclusion：Yangxue Qingnao Particles is more effective than control group with a lower incidence of adverse reaction.Due to limited quantity and poor quality of the included studies，the above conclusion should be further verified by conducting more high quality，large scale，multicentre RCTs.

【Key words】 Yangxue Qingnao Particles； Tension-type headache； Systematic review； Meta-analysis

First-authors address：The Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Qingyuan 511500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.23.014

緊张型头痛（tension-type headache，TTH）曾称为紧张性头痛（tension headache），是神经内科常见病，好发于中青年，临床主要表现为双侧枕项部、颞部或额部的压迫感、紧束感、胀痛或钝痛等，易反复发作。养血清脑颗粒作为治疗紧张型头痛的中药制剂在临床应用广泛，但尚缺乏循证医学方面的有力证据。本文从循证医学角度出发，对多个采用养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的临床对照试验进行Meta分析，为临床用药提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2016年12月以前公开发表的养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的随机对照试验，无论是否进行分配隐藏和采用盲法。语种限定为中文和英文。

1.2 检索策略以养血清脑颗粒、紧张型头痛、紧张性头痛为中文检索词检索CNKI、VIP、SinoMed、万方数据库；以Yangxueqingnao particles、Yangxueqingnao granules、tension-type headache、tension headache为英文检索词检索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane Library。数据库检索时间截止至2016年12月。endprint

1.3 文献纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准（1）研究设计：为随机对照试验；（2）试验对象：符合国际头痛协会制定的紧张型头痛诊断标准的紧张型头痛患者[1-2]；（3）干预措施：试验组采用养血清脑颗粒治疗，对照组采用有治疗作用的其他药物或安慰剂；（4）组间均衡性：试验组和对照组病例的基本资料具有可比性；（5）结局指标：疗效评价主要结局指标为总有效率，次要结局指标包括头痛发作次数、头痛持续时间、头痛程度。

1.3.2 排除标准（1）单纯描述性研究，无对照组的临床试验；（2）个案报道、综述、基础性研究、会议纪要等类型文献；（3）试验组治疗措施除养血清脑颗粒外，还添加有其他镇静、镇痛类药物；（4）原始资料未明确入组诊断标准，或未排除继发性头痛患者；（5）疗效判定标准不明确；（6）重复发表的文献。

1.4 文献筛选、资料提取与质量评价由两位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则通过讨论解决，或交由第三方裁定。根据事先设计的资料提取表进行资料提取，提取内容包括：（1）纳入文献的基本情况，包括题目、期刊、作者及发表时间；（2）随机对照试验基本信息，包括样本量、干预措施、疗程、平均年龄、性别比例、结局指标及不良反应等。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[3]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。

1.5 统计学处理采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）表示。首先采用字2检验分析各研究结果间的异质性，检验水准设为α=0.05，同时结合I2判断异质性的大小。若P>0.05且I2<50%，提示各研究结果间同质性较好，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.05

和/或I2≥50%，提示各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性来源的情况下，采用随机效应模型进行Meta分析。分析异质性来源时，若异质性源于受试者的特征或干预措施，则行亚组分析；若异质性源于低质量研究，则行敏感性分析。当各组间存在明显的异质性，特别是有明显的临床、方法学异质性而无法通过各种方法解决时，则仅行描述性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出相关文献45篇，均为中文文献。通过阅读题目和摘要排除与研究目的不相关的文献24篇，进一步阅读全文排除不符合纳入标准及未设立对照的临床总结、回顾性研究及重复发表文献12篇，最终纳入9篇RCT[4-12]，共包括770例患者。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价所纳入研究均在中国实施，均报告试验组与对照组基线相似，具有可比性；试验组均口服养血清脑颗粒，4 g/次，3次/d；各研究的试验组与对照组疗程均一致。1项为多中心协作研究[4]，其余8项为单中心研究。9项研究均报告采用了随机分组，但仅有1项研究报告了按就诊顺序的半随机方法[8]，其余研究均未描述，其具体随机方法“不清楚”；9项研究是否分配隐藏均“不清楚”；2项研究报告采用了双盲法[4，12]，其余“不清楚”。纳入研究的基本特征见表1，方法学质量评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疗效评价本文将养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的总有效率作为疗效评价主要结局指标，纳入的9篇文献中均报告了总有效率。1篇[12]以总有效率、头痛程度作为结局指标；1篇[4]以总有效率、头痛发作次数、持续时间作为疗效结局指标；2篇[8，11]以總有效率、头痛发作次数、持续时间及头痛程度作为结局指标；其余5篇文献仅以总有效率作为疗效指标。经异质性检验纳入研究的异质性较小（I2=46%，P=0.06>0.05），因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组总有效率比较差异有统计学意义[OR=7.08，95%CI（4.77，10.51），P<0.000 01]，即养血清脑颗粒治疗紧张型头痛疗效优于对照组。见图1。

2.3.2 安全性分析纳入的9项研究中，有2项未提及不良反应[10，12]，有7项研究对不良反应进行了描述。该7项研究共纳入663例患者，试验组333例，对照组330例。试验组共18例例次，不良反应发生率为5.41%，主要为胃痛、胃胀、胃部不适、恶心、厌食等；对照组共有38例次，不良反应发生率为11.52%，主要为腹胀、口干、恶心、厌食、乏力、嗜睡、皮肤发热等。纳入研究的不良反应情况，见表3。采用固定效应模型分析显示（I2=31%<50%，P=0.19>0.05），养血清脑颗粒组治疗紧张型头痛的不良反应发生率小于对照组[OR=0.44，95%CI（0.25，0.78），P=0.005]，见图2。但分析森林图发现，仅有1项研究的可信区间位于中线左侧[9]，进一步对该研究描述的不良反应分析发现，其试验组不良反应发生率为5%，与7项研究试验组总的不良反应发生率无明显差异（5.41%），而该研究对照组不良反应发生率为25%，明显高于总发生率（11.52%），在笔者所报道15例不良反应中，10例均为皮肤发热感，考虑可能是由其对照组药物尼莫地平所致。考虑到该研究可能导致总体研究的偏倚风险增加[9]，故对该项研究剔除后再行Meta分析，固定效应模型分析（I2=2%<50%，P=0.40>0.05）结果显示，养血清脑颗粒组的不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义[OR=0.62，95%CI（0.32，1.22），P=0.17>0.05]，见图3。

2.3.3 发表性偏倚分析倒漏斗图用来分析和评估发表性偏倚的可能，由于纳入本研究的文献质量普遍较低，故采用倒漏斗图进行分析，结果显示图形分布左右对称性较差，提示纳入研究存在发表性偏倚，见图4。

3 讨论endprint

紧张型头痛是头痛中最常见的一种，占头痛患者的70%～80%，流行病学资料显示，紧张型头痛的全球患病率为38%，终身患病率为46%，约半数患者有过影响日常生活的发作[13]。目前治疗紧张型头痛急性发作时的西药以非甾体类抗炎药为主，但镇痛类药使用次数增多后其疗效会趋于减弱，而且这类药物多有胃肠道副作用，部分患者不易耐受，加大剂量或联合用药不但会增加副作用，也可能会增加药物滥用性头痛的风险。中药制剂对紧张型头痛有一定治疗作用，近年来对中药制剂或中西药联合治疗紧张型头痛的研究也日益增多，其疗效确切，且不良反应小，患者易于接受。

养血清脑颗粒是由天津天士力制药股份有限公司生产的国家三类新药，其主要成分为当归、白芍、川芎、熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、决明子、珍珠母、延胡索、细辛等，具有养血平肝、活血通络作用[14]，用于血虚肝亢所致的头痛，在临床应用广泛，对紧张型头痛有一定治疗效果[15-18]，但目前报道多为个体经验用药及小样本单个临床试验，其疗效性及安全性缺乏循证医学证据。本文全面收集养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的随机对照试验进行Meta分析，采用总有效率作为判定养血清脑颗粒疗效的主要结局指标，结果显示菱形标识位于无效线右侧，说明养血清脑颗粒治疗紧张型头痛疗效优于对照组。

在本文纳入的9项研究中，尚有4篇文献以头痛的发作次数、头痛持续时间及头痛程度作为次要结局指标，其结果显示养血清脑颗粒可减少头痛发作次数、持续时间及头痛程度，疗效优于对照组的安慰剂及安定类药物[4，8，11-12]。安全性分析显示，不良反应发生率养血清脑颗粒组与对照组无明显差异，养血清脑颗粒的不良反应多为消化系统症状，且继续用药后多可缓解或耐受而无需减量或停药。

综上所述，现有研究资料表明，养血清脑颗粒治疗紧张型头痛疗效确切，安全性好，未见严重的不良反应。但本文尚存在以下不足：（1）纳入研究数量较少、样本量较小，且均为中文文献，可能存在一定的选择性偏倚；（2）纳入研究的方法学质量较低，可能对结论的可信度有一定影响；（3）各对照组的药物名称、剂量、疗程、制剂都有差别，使得实施偏倚增加；（4）文献存在一定的发表偏倚，影响了结论的可靠性。上述结论尚需开展更多高质量、大样本、多中心、随机双盲的RCT加以验证。

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