六君子汤加味对慢性阻塞性肺疾病稳定期肺脾气虚证患者的临床观察※

涂思义高燕玲严桂珍

（1 福建中医药大学附属第二人民医院呼吸内科，福建 福州 350003；

2 福建中医药大学附属康复医院康复科，福建 福州 350003）

慢性阻塞性肺疾病 (Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是可以预防和治疗的疾病，其主要特征是气流受限持续存在，且不完全可逆、进行性发展[1]。COPD患病人数多，目前居全球死亡原因的第4位，其急性加重直接影响患者的死亡率和预后[2]。减少CODP急性加重的次数，加强稳定期管理和治疗，提高患者生活质量，对减轻社会负担有着极其重要的意义。近年来，中西医结合治疗COPD日益受关注，以期达到“标本兼治”，改善患者临床症状，阻止或减缓肺功能恶化，提高生活质量，延长生存时间的目的。本研究以观察六君子汤加味对COPD稳定期患者治疗前后自我评估测试 (COPD assessment test，CAT)评分、血清超敏C-反应蛋 白 （high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） 值、血清组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）活化水平的改变来评估六君子汤加味对COPD肺脾气虚证急性加重风险的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为福建中医药大学附属第二人民医院2015年5月—2017年5月的门诊COPD稳定期患者60例。采用数字表法将患者分成2组。治疗组30例，男28例，女2例；年龄 （62.60±5.74） 岁；病程 （11.92±5.02） 年；吸烟史 （30.17±7.17） 年。对照组30例，男29例，女1例；年龄 （60.00±6.80） 岁；病程 （11.53±4.90） 年；吸烟史（28.50±8.11）年。2组患者性别、年龄、病程、吸烟史的差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组2013年发布的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[3]。

诊断标准：（1）有危险因素接触史；（2） 症状：慢性咳嗽，咳痰，气短或呼吸困难，喘息和胸闷；（3）肺功能检查：明确存在持续的气流受限，即吸入支气管舒张药后，第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC） ＜70%。 （4） 排除其他疾病所致。

1.2.2 CO PD稳定期诊断 患者咳嗽、咳痰和气短等症状稳定或症状轻微，病情基本恢复到急性加重前的状态。

1.2.3 中医肺脾气虚证诊断标准 诊断参照中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会2011年修订的《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》[4]。

肺脾气虚证：（1） 咳嗽或喘息、气短、动则加重；（2）神疲、乏力或自汗，动则加重；（3）恶风，易感冒；（4） 纳呆或食少；（5） 胃脘胀满或腹胀或便溏；（6）舌体胖大或有齿痕，舌苔薄白或腻，脉沉细或沉缓或细弱。具备（1）、（2）、（3） 等的2项，加 （4）、 （5）、 （6） 中的2项。

1.3 纳入标准 （1） 年龄在40～85岁； （2） 西医诊断均符合COPD稳定期诊断标准；（3）中医诊断符合肺脾气虚证；（4）患者签署知情同意书。

1.4 排除标准 （1） 由支气管哮喘、支气管扩张、肺癌、肺结核等其他因素引起的慢性咳嗽喘息者；（2）合并严重心、脑、肝、肾疾病，免疫系统疾病等严重原发性疾病及精神病患者；（3）合并全身其他部位感染者；（4）对使用药物过敏者；（5） 不愿意配合者，完全不能交流的患者，不愿意签署知情同意书者。

1.5 治疗方法

1.5.1 治疗组 30例，（1）西医常规治疗：舒利迭（沙美特罗50 μg/氟替卡松250 μg粉吸入剂，葛兰素史克公司，注册证号：H20140164），1吸，吸入，早晚各一次。（2） 加用六君子汤加味。药物组成：党参30 g，茯苓10 g，白术9 g，陈皮9 g，法半夏9 g，甘草3 g，黄芪30 g，防风9 g，丹参10 g。每日煎服1剂，每剂煎2次，共煎取300 mL，混合后分为2袋，采用塑料真空包装保存备用，早晚各服用1袋，由我院中药房煎药室制备。1.5.2对照组 30例，为西医常规治疗，同治疗组。2组均连续治疗3个月。

1.6 观察指标 2组患者治疗前后CAT评分、血清hs-CRP值、血清HDACs值。

1.6.1 H D ACs测定方法 应用密度梯度离心法分离出外周血单核细胞，提取组蛋白，测定HDACs活性水平。使用美国Cayman公司的HDACs活性炭荧光分析试剂盒。严格按照试剂盒说明操作。

1.6.2 hs-CRP测定方法 应用酶联免疫吸附 (ELISA)法检测血清中hs-CRP水平，采用美国MARKET公司生产的ELISA试剂盒。严格按照试剂盒说明操作。

1.7 统计学方法 采用SPSS 21软件进行统计分析。计量资料符合正态分布的数据采用t检验，数据以 （x±s）表示。P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

CAT评分、血清hs-CRP值、血清HDACs值属于计量资料，均符合正态分布，采用t检验。2组患者CAT评分、血清hs-CRP值、血清HDACs值治疗前组间比较，无统计学差异（P＞0.05）；CAT评分、血清hs-CRP值治疗后较治疗前显著减少（P＜0.05）；血清HDACs值治疗后较治疗前显著增加（P＜0.05）；治疗后CAT评分、血清hs-CRP值、血清HDACs值组间比较，有统计学差异（P＜0.05）。具体详见表1。

表1 2组CAT评分、hs-CRP值、HDACs值比较 （±s）

表1 2组CAT评分、hs-CRP值、HDACs值比较 （±s）

注：2组治疗后与治疗前的组内比较①P＜0.05；治疗后2组之间比较②P＜0.05

组别 例数CAT评分治疗前 治疗后hs-CRP值(mg/L)治疗前 治疗后HDACs值（mol/g）治疗前 治疗后治疗组 30 26.37±4.51 20.05±4.70①②*对照组 30 26.70±5.72 23.77±5.20①*9.76±2.63 9.67±2.74 5.28±1.59*①②7.08±1.83①*13.32±4.12 13.25±4.37 19.51±5.07*①②14.69±4.68①*

3 讨论

COPD与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。在COPD的发生及发展中起着关键性的作用的是慢性炎症，相关实验研究证实:COPD患者以中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等炎症细胞增高为特征，气道、肺实质、肺间质乃至肺血管中都存在广泛的炎症反应[5-6]。肺部炎症可导致间质纤维化、气道损伤、肺泡组织的破坏，呈进行性发展的特征，最终导致肺部结构不可逆损害[5]。导致COPD患者出现呼吸困难、活动受限。由于缺氧、二氧化碳潴留及感染，经多种炎症介质的作用导致血管内皮、肺泡上皮受损，使得组织纤溶酶原激活物分泌增加，引起血液高凝状态。因此，控制气道炎症是最终控制COPD病情进展的关键。西医稳定期治疗常使用支气管扩张剂、糖皮质激素等药物控制病情[7]。

COPD属于中医学“肺胀”“喘证”的范畴，中医学认为本病的发生有内因和外因两个方面，内因乃久病肺虚，外因乃感受外邪。该病早期病变在于肺部，肺为娇脏，易受邪侵，宣降失常，日久肺气亏虚，脾为肺金之母，子病及母，后致肺脾两虚。稳定期是以本虚为主，“脾为后天之本，生痰之源；肺主气司呼吸，为贮痰之器”，脾气亏虚，运化功能失司，水液输布失常，痰湿内生，上渍于肺，壅塞气道，气机不畅，无法司呼吸、布津行血，为咳、为痰、为瘀，即土虚不能生金。肺虚卫外不固，更易受外邪侵入，致疾病加重。因此，临床上治疗COPD稳定期常采用培土生金之法[8]。六君子汤是补脾代表方剂，临床常以此方培土生金，健脾益肺，本方中党参健脾益气以补中土为君药，白术、茯苓健脾利湿为臣药；法半夏和胃止呕，与陈皮共为佐药，甘草和胃安中为使药。在六君子汤方基础上加黄芪补肺气、健脾胃，与防风、白术组成玉屏风散益肺气、固卫表，丹参活血祛瘀，全方具有益气固表、健脾化痰、活血化瘀功效。贾泉林认为屏风六君子汤加味可明显改善COPD缓解期患者临床症状及生活自理能力[9]。李寿澎认为六君子汤通过健脾益气化痰，祛邪固本，能保护药物对胃肠的损伤.改善缺氧对胃肠的影响，帮助胃肠功能恢复，使病人进食量增加，营养不良得到纠正，从而增强免疫机能及抗病能力，有效防止反复感染，阻止病情发展加重[10]。

hs-CRP是正常人体血浆蛋白的重要组分，由人体肝细胞合成、分泌。当机体感染或损伤时，其在血清中的浓度可迅速升高，其改变早于外周血白细胞计数及中性粒细胞百分率[11]。感染得到有效控制和组织损伤修复后hs-CRP可迅速下降，其改变与疾病的控制、修复同步[12]。血清中hs-CRP的浓度不受抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素等药物的干扰，血清hs-CRP测定，有助于早期明确诊断，疾病控制情况[13]。相关研究[14]证明稳定期中重度慢阻肺患者hs-CRP水平与肺功能具有正相关性。COPD稳定期患者免疫功能低下，肺部结构改变，容易导致下呼吸道细菌定植，促进气道炎性反应。故检测hs-CRP可评估COPD控制情况。

HDACs在各种炎性反应基因表达中起重要作用。目前研究表明HDACs的降低在COPD的发病过程起关键作用，并且与糖皮质激素抵抗有关[15-18]。大多数COPD稳定期患者存在“激素抵抗”。近年，相关研究发现糖皮质激素的抗炎作用是通过募集组蛋白去乙酰化酶来抑制炎症基因的表达[19]。COPD的慢性炎性反应是由各种炎性转录因子参与、放大并保持炎性反应的结果[20]。因此，恢复HDACs的活性、改善机体对糖皮质激素作用的敏感性有助于控制和改善COPD病情。

COPD急性加重涉及宿主、病毒、细菌和环境污染等多个因素的相互作用，最常见的是气管-支气管感染。陈谨等通过测定COPD缓解期患者痰中CD4、CD8、白介素-8、hs-CRP水平及下呼吸道细菌定植量，发现细胞免疫功能及气道炎症情况与细菌定期情况呈明显正相关性[21]，同时，气道内细菌定植或复感乃AECOPD的主要诱因。卢峰等发现六君子汤可提高COPD患者外周血组蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性，从而稳定染色体结构，下调炎症基因的转录和表达，减少炎症介质的产生[22]。叶瑞海等研究发现，随着AECOPD患者严重度增加，外周血HDACs浓度呈下降趋势，而炎症性蛋白CRP、PCT浓度显著上升，HDACs表达水平和炎症蛋白PCT浓度呈负相关[23]。张伟等认为六君子汤可通过提高气道谷胱甘肽合成以纠正氧化/抗氧化失衡，减少气道炎症反应等，通过研究，针对肺气虚予玉屏风汤、脾气虚予六君子汤，电镜下发现上述中药可缓解大鼠细支气管、终末细支气管官腔或周围炎症细胞浸润及分泌物阻塞，恢复纤毛粘连、倒伏、脱落，改善气道高反应性和气道重塑[24-25]。陈明锐表示六君子汤可明显改善COPD缓解期患者临床症状、营养状态（BMI、ALB等指标），提高生活质量评分，降低呼吸困难评分[26]。张堪宝等研究提示，通过提高细胞免疫功能及中医补益肺脾治疗可明显缓解患者临床症状、减少急性加重次数[27]。刘小云发现六君子汤可增加大鼠胸腺系数，从而提高细胞免疫功能[28]。

本研究结果表明，治疗组CAT值的降低、血清hs-CRP水平的下调及血清HDACs水平的上调均优于对照组 (P<0.05)，说明在西医治疗的基础上加用六君子汤加味能够提高临床疗效，减少急性加重风险。综合相关文献及本课题研究结果可发现六君子汤加味可通过改善患者胃肠道功能，提高营养状态，改善生活质量，同时亦可通过抗氧化、调节细胞及体液免疫、调节炎症基因表达等诸多途径，改善患者临床症状，减少患者急性加重风险。

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