早期胃癌的内镜下治疗进展

温 越 俎 明 丁士刚

北京大学第三医院消化内科(100191)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，是一种具有高发病率和死亡率的疾病，在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位。但早期胃癌治疗后的5年生存率可高达90%以上[1]，因此早诊断、早治疗尤为重要。早期胃癌是指癌组织局限于黏膜层和黏膜下层，无论有无淋巴结转移。目前，对于部分早期胃癌，内镜下切除术已得到广泛应用，其中以内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)最为常用。近年来，内镜下治疗的相关观念、设备以及术式等不断革新和发展。本文就早期胃癌的内镜下治疗进展作一综述。

一、内镜下治疗适应证

1984年EMR首次被报道用于早期胃癌的治疗，在此之后该术式不断改进，出现了预环切法EMR (EMR-precutting, EMR-P)、透明帽法EMR(EMR-cap, EMR-C)、套扎器法EMR(EMR-ligation, EMR-L)等改良方法。EMR主要缺陷在于对直径>2 cm的早期胃癌无法完全切除。为解决此问题提出了ESD，使对病灶大的早期胃癌的整块切除和准确病理分期成为可能。早期胃癌的EMR或ESD治疗绝对适应证是：直径≤2 cm的无溃疡病变，病理上属于分化型黏膜内癌且无脉管浸润[2]。

在疗效和安全性方面，ESD较EMR有更高的整块切除率、组织学完全切除率和更低的局部复发率，但其发生延迟出血和穿孔的概率亦更高[3]。吴正奇等[4]对85例早期胃癌和高级别上皮内瘤变患者行内镜下治疗，获得了95.3%的整块切除率和94.1%的完整切除率。长期指标方面，既往研究表明直径<2 cm的分化型黏膜内癌行EMR术后的长期结局与手术相近[5]。Kondo等[6]行系统性回顾显示，内镜治疗与手术的3年生存率、5年生存率、复发率、死亡率相近，两者无明显差异。Pyo等[7]对早期胃癌行内镜下切除术和手术的研究数据进行比较，结果显示两组的10年总生存率无明显差异，但由于异位复发等原因，内镜组的无复发生存率较手术组低。

内镜下可处理病损面积扩大促进了早期胃癌内镜下切除扩大适应证的提出。日本胃癌治疗指南指出，满足下列条件的早期胃癌，在无脉管浸润前提下，可作为内镜下切除的扩大适应证：①无溃疡，分化型黏膜内癌，肿瘤直径不限；②有溃疡，直径≤3 cm的分化型黏膜内癌；③无溃疡，直径≤2 cm 的未分化型黏膜内癌[8]。

根据世界卫生组织的组织学分类，胃癌可分为良好分化腺癌、中分化腺癌、差分化腺癌、印戒细胞癌以及部分印戒细胞癌，根据改良Lauren分型则可分为肠型、弥漫型、分化成分为主的混合型以及未分化成分为主的混合型[9]。混合成分的早期胃癌被认为具有更大的淋巴结转移风险[9-10]，日本胃癌治疗指南暂未对此类型早期胃癌的内镜下切除适应证进行阐述，但该指南中指出，对术后病理有溃疡表现的直径≤3 cm的分化型黏膜内癌，若其存在未分化成分，但未分化成分范围较小时，仍可认为病灶获得治愈性切除[8]。

对绝对适应证和扩大适应证下的ESD短期结局，有研究[11]表明两者在整块切除率、治愈性切除率方面相近。亦有研究[12-13]显示ESD扩大适应证的短期结局相对不良，但在长期结局方面，两者的局部复发率、淋巴结转移率、总体生存率无明显差异。对非分化型早期胃癌，Shim等[14]对8项符合扩大适应证的ESD研究进行了分析，结果表明在短期结局方面，非分化型癌的整块切除率、完全切除率和并发症发生率与分化型相近，而治愈性切除率则较低，此可能是由非分化型早期胃癌边界难于确定且脉管内浸润风险较高所致；长期结局方面， 5年生存率和5年累计异时肿瘤发生率分别为93%～100%和1.3%～11.4%，与符合适应证的分化型早期胃癌结果相近。

二、辅助设备和辅助治疗

ESD术中牵引不足常导致黏膜下层视野暴露不佳，从而使手术时间延长、并发症发生率升高等。为解决此缺陷引起的安全性、操作时长等问题，诸多新型的内镜操作方法和牵引设备逐渐问世。

双内镜方法，即双内镜经体腔术(double endoscopic intraluminal operation, DEILO)，在ESD术中使用两套内镜，一套主内镜用于切除病灶，另一套副内镜用于抬高病灶、加强牵引[15]。Higuchi等[16]对30例伴有溃疡瘢痕的早期胃癌患者行DEILO，结果显示整块切除率和完全切除率分别为100%和90%。Toyomasu等[17]对101例早期胃癌患者行DEILO，结果显示DEILO的中位治疗时间较标准ESD短，而整块切除率、治愈性切除率、并发症发生率与标准ESD相近。但该术花费较高，且因两套内镜可能互相影响操作而在贲门区域施行困难。

牵引设备分为装置于和不装置于内镜上两种。前者包括Endolifter®装置、注射器帽辅助牵引设备、可包含多种治疗工具的TxHood以及具有2个可活动器械腔道的多曲度双腔道治疗内镜R-scope®等；后者则包括使用PEG-minitrocar经皮经胃壁送入抓钳的经皮牵引设备、利用磁力实现牵引的磁锚定系统以及弹簧辅助牵引设备等[15]。使用牵引装置行ESD，有助于暴露黏膜下层视野、缩短手术时间，但由于研究样本量小等试验缺陷，上述牵引装置的作用仍有待更多临床试验证实。

此外，一些新型牵引装置可使ESD操作简便，且安全性良好。 Akahoshi等[18]对一种名为Clutch Cutter的装置进行评估，该装置可转向任何方向进行抓取、切割或电凝，适用于ESD的任何步骤。该研究对325例符合适应证的早期胃癌患者行Clutch Cutter辅助下ESD，结果显示整块切除率、治愈性切除率分别为99.7%和95.3%，但治愈性切除率在肿瘤直径>2 cm时显著降低，出现1例穿孔(0.3%)和11例术后出血(3.4%)。Schumacher等[19]评估了一种喷水辅助刀在29例早期胃癌ESD术中的应用。该装置通过转换不同模式实现在术中不更换设备完成标记、注射、黏膜切割、剥离和止血，其整块切除率为90%，但治愈性切除率仅为64.3%。

一种名为MASTER的机器人辅助手术系统正处于实验研发阶段，此手术系统利用机器人技术实现了术者和内镜器械的分离，有利于术者双手操作，动物实验证实了其安全性和便行性，其缺点在于出现大量出血时可能需要传统内镜进行止血治疗[20]。与MASTER匹配的用于安全关闭体腔的缝合系统正在研究中[5]。

还有一些内镜下治疗，如光动力、激光、氩离子凝固术(argon plasma coagulation, APC)、微波等，因无法获得完整的组织标本行病理检查，常用于治疗癌前病变或作为ESD、EMR的辅助治疗，其中以APC应用最为广泛。APC通过将高频电流传导至肿瘤组织造成电凝对病灶造成破坏，因其作用时不直接接触组织，故并发症发生率小，同时具有操作简单、用时短等优点。当病灶不完全切除但患者因高龄或严重合并症无法耐受追加的外科手术或内镜下切除时，APC可作为替代选择[21-22]。然而，单独使用APC治疗早期胃癌的复发率较高，因此长期随访尤为必要[21]。

三、术式

溃疡和纤维化的存在、黏膜下层浸润、病灶面积过大以及可疑淋巴结转移均使常规内镜下治疗早期胃癌受限。为此，新型内镜治疗术式、多种腔镜联合等概念逐渐提出。

Choi等[23]的研究报道了2例严重纤维化的溃疡型早期胃癌患者，术前内镜超声提示肿瘤浸润至黏膜下层，采用内镜 下黏膜下层隧道剥离术(endoscopic submucosal tunnel dissection, ESTD)进行治疗。该技术通过在患者病灶标记口侧建立黏膜下层隧道，经隧道口伸入器械行黏膜下剥离，最后将病灶与肌层完全剥离并连同隧道黏膜一同切除。患者病灶均在30 min内完成了整块切除，切缘阴性且无并发症发生。此结果提示ESTD可适用于因前次ESD或严重溃疡而导致严重纤维化的早期胃癌的切除，或使存在黏膜下层浸润的早期胃癌获得充分切除，并可预防与严重纤维化相关的出血风险。

Nunobe等[24]对1例符合扩大适应证的侧向生长的黏膜内早期胃癌患者使用腹腔镜内镜联合切除术(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery, LECS)。该术式最初用于切除胃黏膜下肿瘤。首先在内镜下确认肿瘤位置并行黏膜下剥离以明确切缘，之后通过腹腔镜施行浆膜层肌层剥离并使用腹腔镜钉合切缘。此患者的手术时间为152 min，切缘阴性且无并发症。该研究指出LECS适用于ESD难于处理的早期胃癌，包括位于胃体部大弯侧或胃底部直径>3 cm的肿瘤，或有严重溃疡改变的病灶。需注意的是，LECS可能会导致肿瘤细胞腹腔内弥散或种植。为预防此问题，胃壁非暴露全层切除术被提出，其中典型的是非暴露腹腔镜内镜联合肿瘤治疗术和非暴露内镜下胃壁内翻术(nonexposed endoscopic wall-inversion surgery, NEWS)，前者使用腹腔镜于病灶处行胃壁浆膜层肌层切开，内镜下确认切缘后将肿瘤以周围胃壁包裹并向外翻折，之后用腹腔镜予以切除；后者则是在腹腔镜行浆膜肌层切开后，将肿瘤和周围胃壁向内翻折行内镜下切除[25]。该两种术式需注意的是，在术中，肌层相对于浆膜层可发生明显移位，导致肌层和浆膜肌层不准确切除。

超过目前内镜下切除适应证的早期胃癌被认为存在5.7%～20%的淋巴结转移风险[26]，此类患者能否避免行胃切除术是值得思考的问题。前哨淋巴结(sentinel node, SN)是指原位肿瘤细胞淋巴转移到达的第一站淋巴结，该概念在乳腺癌中已应用多时，为明确此概念在胃癌中是否适用，日本前哨淋巴结导航术协会进行了一项多中心前瞻性研究[27]，结果显示SN探测率、阳性SN敏感性、淋巴结状态判断准确性分别为97.5%、93%、99%，并建议对早期胃癌使用“淋巴流域概念(lymphatic basin concept)”，即包含有染色淋巴结和淋巴管的区域。根据该研究结果，SN导航联合经自然腔道内镜术(NOTES)，即杂交NOTES(Hybrid NOTES)用于有淋巴结转移风险的早期胃癌的想法进一步被提出。即先用示踪剂进行SN地图标记，对染色淋巴流域行淋巴流域切除术，若切除的淋巴结病理未见转移，即可在内镜和(或)腹腔镜下对原位肿瘤进行切除[1,28]。Goto等[29]报道了1例接受NEWS和前哨淋巴区域切除术治疗的伴有溃疡的弥漫性黏膜内早期胃癌患者。术中向黏膜下层注射吲哚菁绿行SN染色，通过近红外成像和吲哚菁绿荧光成像观察，最终清扫了胃左动脉区域的淋巴流域和3枚染色淋巴结，在病理证实淋巴结阴性后对原位肿瘤施行了NEWS，手术用时270 min，切缘阴性，腹腔冲洗液中未见肿瘤细胞，无并发症发生。此研究提示了该种术式在人体中的可实施性，但研究样本量较小，相关结论有待进一步证实。然而，由于Hybrid NOTES操作技术的复杂性，其并未被证实优于腹腔镜手术，相关临床试验仍在进行中[30]。

四、结语

综上所述，随着更多的新型设备用于早期胃癌的内镜下治疗，更多新型术式的开展以及操作理念的更新，内镜下治疗必将在早期胃癌的治疗中发挥更加重要的作用。期待在后续可建立一个安全、高效、完善的内镜治疗体系用于早期胃癌的治疗。