质子泵抑制剂在胃食管反流病合并特发性肺纤维化中的研究进展*

沈小雪 叶必星 林 琳

南京医科大学第一附属医院消化内科(210029)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指胃十二指肠内容物反流至食管造成的反流、烧心等症状。除典型食管症状外，食管外症状(如慢性咳嗽、咽喉炎、牙侵蚀症等)亦较为常见，但多缺乏典型的反流表现[1]。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种特殊类型、病因不明、以弥漫性肺泡炎、肺泡结构紊乱为特征，最终导致肺间质纤维化的疾病，目前尚缺乏有效的治疗手段[2]。研究显示IPF与GERD在流行病学和发病机制上可能存在一定的相关性[3]。一项系统性分析结果显示IPF患者中GERD的患病率为12%～94%[4]。IPF患者食管裂孔疝、酸反流或非酸反流的发生率较非IPF患者和正常人明显升高[5-6]。流行病学调查发现中国人群IPF患者中GERD的患病率较高(62.3%)[7]。

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)为GERD的首选药物治疗，可明显改善患者的症状和反流相关指标。目前越来越多的临床试验将PPI用于治疗合并GERD的IPF患者，但具体疗效存在争议。本文就IPF、GERD和PPI三者相关性的研究进展作一综述。

一、IPF与GERD的临床相关性及其相互作用机制

1. IPF患者中GERD的发病率明显增高：因研究对象、研究时间、检测方法、检查设备等的差异，GERD在IPF患者中发病率的各研究结果并不完全一致，但总体而言，GERD在IPF患者中的发病率显著高于健康对照组和其他类型的间质性肺病。

2006年Raghu等[8]采用24 h食管pH监测和食管测压技术检测133例有GERD症状的难治性哮喘患者和65例IPF患者中GERD的发生率，结果显示IPF患者中GERD发生率高达87%，明显高于哮喘组(68%)；在发生GERD的IPF患者中，近端和远端食管的酸暴露率分别为63%和76%，仅47%的患者有典型GERD临床症状；但该研究并未发现IPF严重程度与GERD严重程度之间存在关联。2013年Savarino等[6]采用高分辨率CT(high resolution computed tomography, HRCT)扫描和食管阻抗-pH监测分析显示，IPF组患者的食管总反流事件次数、酸暴露和弱酸暴露次数、近端食管酸暴露均明显高于其他类型间质性肺病组和健康对照组。Gao等[7]采用24 h食管多通道腔内阻抗(multi-channel intraluminal impedance, MII)联合pH监测、食管高分辨率测压(high resolution manometry, HRM)技术对中国IPF患者进行研究发现，IPF患者中GERD发病率为62.3%，明显高于健康对照组。与健康对照组相比，IPF患者下食管括约肌(lower esophageal sphincter, LES)、上食管括约肌(upper esophageal sphincter, UES)压力显著降低；MII-pH监测发现近1/3的IPF患者有异常食管近端反流和远端反流，尤其是非酸反流。由此可见，IPF患者中GERD发生率显著高于健康对照组和其他类型的间质性肺病，且酸反流事件亦较对照组明显增多。

2. GERD患者中IPF的发病率明显上升：IPF患者多合并GERD，但目前对GERD患者发生肺纤维化的研究较少见。1971年Pearson等[9]回顾性分析了143例GERD和食管裂孔疝患者的临床资料，发现6例患者伴有呼吸系统症状和慢性肺纤维化的影像学改变。随后，1997年一项大型回顾性流行病学调查结果显示，在101 366例GERD患者中，1 511 例(1.5%)伴有肺纤维化，明显高于对照组的952例(0.9%)。说明与正常对照组相比，GERD患者IPF的发病率呈明显上升趋势[10]。

3. GERD诱发IPF的可能机制：GERD在IPF的发生、发展中起关键作用，其机制可能是：①长期慢性微吸入反流内容物损伤肺泡上皮、诱发巨噬细胞和T细胞介导的炎症反应、组织异常修复，最终进展为肺纤维化。动物实验发现气管内反复全胃液灌注会引起肺部炎症反应，导致炎症细胞(巨噬细胞、T细胞)以及转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-2等炎症因子表达增加，最终导致肺纤维化的发生[11-12]；②食管内持续高酸状态诱发迷走神经兴奋性增加，诱导支气管和喉部高反应性收缩、呼吸系统症状加重，最终进展为IPF[13]。③胆汁酸同样可导致IPF[14]。细胞实验证实胆汁中鹅去氧胆酸可通过p38MAPK途径刺激人气管上皮细胞分泌TGF-β、诱导成纤维细胞增殖，最终导致IPF。由此可见，酸反流和非酸反流均可能是导致IPF的重要因素，但尚需行更多的研究阐明不同反流成分(包括酸性成分胃酸、非酸性成分、胃蛋白酶、胆汁酸等)在IPF发生、发展中的机制。

4. IPF加重GERD的可能机制：研究发现，IPF可能对GERD具有调节作用。IPF患者因肺纤维化导致肺顺应性降低、引起吸气相胸膜腔内负压增大、导致胸膜腔内压的变化幅度增加；胸膜腔内压直接传导至食管，引起LES压力降低，继而加重GERD[15]。但Raghu等[8]的研究发现IPF患者LES压力、长度、舒张能力和食管蠕动均在正常范围。此外，多数IPF患者使用糖皮质激素类药物进行治疗，而此类药物会导致胃酸分泌增多，进一步加剧GERD的发生、发展。

因此，GERD与IPF在流行病学上紧密相关且发病机制间相互作用，但两者的因果关系尚无定论。

二、PPI治疗IPF的机制

IPF患者多数伴随起病隐袭的呼吸困难，疾病进展缓慢，患者最终死于呼吸衰竭，平均中位生存时间仅2～4年，生存率甚至低于部分癌症。鉴于目前发现GERD与IPF之间有密切的联系，而PPI是治疗GERD的一线药物，故有学者提出将PPI应用于IPF的治疗，但相关机制和疗效仍存在争议。

1. PPI可抑制炎症反应，减少胶原纤维增殖：据报道，PPI在非胃细胞(包括气管上皮细胞和血管上皮细胞)中起有重要的抑炎作用。PPI可抑制整合素家族、黏附分子、促炎细胞因子等炎症介质，进而抑制炎症细胞迁移、最终减少胶原纤维增殖。

2. PPI可减少胃酸分泌、抑制纤维化：许多生物学和临床研究证实不同胃液成分(包括酸性成分胃酸、胃蛋白酶、胆汁酸等)可产生各种毒副作用，如刺激免疫反应、增加细胞膜通透性、诱导气管炎症、肺重塑[16]。另有研究[14,17]发现肺泡/支气管上皮细胞对胆汁酸等和非酸(胃蛋白酶、胆盐等)介导的刺激尤为敏感。Perng等[14]的研究发现予以鹅去氧胆酸干预人肺泡上皮细胞24 h后，TGF-β表达以2.5倍的速度增加，同时刺激纤维生长因子以170倍的速度增长，最终导致肺纤维化的形成。

3. PPI可抑制二甲精氨酸-二甲赖氨酸水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase, DDAH)活性而发挥抗纤维化作用：人体内不对称二甲精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)是一种甲基化精氨酸，为内源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)抑制剂，具有双刃剑的作用。除能竞争性抑制NOS活性，减少NO生成、减轻NO介导的兴奋性毒性作用外，还能诱导NOS失偶联，促进氧自由基生成，诱发氧化应激损伤[18]。健康人体内大部分ADMA可通过DDAH的活性代谢而被清除。研究[19-20]发现IPF患者肺上皮细胞和成纤维细胞中DDAH表达增高、ADMA代谢增多、与iNOS竞争性结合减弱、iNOS活性增强、活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)合成增加。ROS可通过自由基诱导细胞通路发生变化、促进炎症反应、纤维细胞增殖、加剧肺内环境恶化。Tommasi等[21]发现PPI可通过抑制DDAH而发挥抗纤维化的作用。

三、PPI治疗IPF的预后

1. PPI治疗可明显改善IPF的预后：部分研究指出，PPI治疗可明显改善IPF的预后。2006年Raghu等[22]报道了4例伴有GERD的IPF患者接受PPI抑酸治疗的随访情况，患者的肺功能、氧饱和度、运动情况均有所改善，未表现出急性加重或需接受呼吸治疗。2011年，Lee等[23]对204例伴有GERD的IPF患者进行回顾性研究，结果表明PPI抑酸治疗有助于延长IPF患者的生存时间。2013年Lee等[24]予242例伴有GERD的IPF患者分别服用PPI/H2受体拮抗剂(124例)和安慰剂(118例)，30周后，服用抑酸药的患者用力肺活量较安慰剂组明显改善，急性加重次数明显减少。2016年Lee等[25]对韩国2003～2015年786例IPF患者的回顾性研究发现，PPI服用超过4个月的IPF患者的IPF相关死亡率(肺炎和呼吸衰竭)较PPI使用低于4个月者明显减少，表明长期使用PPI对IPF患者起有保护作用。

至今缺乏研究直接比较IPF患者应用PPI治疗或抗反流手术的优劣。多数支持PPI治疗IPF是基于抑酸药物可减少肺损伤、降低肺纤维化的事实，且PPI类药物较其他治疗IPF的药物更便宜，不良反应小。

2. PPI治疗不能改善IPF的预后甚至可加重IPF：然而，部分研究却提出相反的结论，认为PPI抑酸治疗并不能改善IPF预后甚至可加重IPF。2004年Tamhankar等[26]对6名无症状志愿者行食管MII-pH监测发现，使用奥美拉唑7 d后食管总反流事件次数、每次反流时间、总反流时间与奥美拉唑使用前无明显差异，但酸暴露减少，非酸暴露明显增加，表明PPI仅改变酸反流的pH值，但并不能减少反流的发生。2006年Raghu等[8]对19例IPF患者接受标准剂量PPI治疗期间行24 h食管pH监测，发现其中12例患者仍有异常食管酸暴露。2014年Kilduff等[27]的研究再次证实，伴有胃食管反流的IPF患者接受高剂量PPI抑酸治疗后，酸反流次数显著降低，但非酸反流增加，患者的咳嗽症状并无改善，表明PPI抑酸治疗可减少胃酸分泌，但并不能降低胃内非酸物质反流。因此针对异常食管酸暴露以及非酸物质反流，PPI治疗似乎并不能改善IPF患者病情甚至加剧疾病恶化。今后需行更多抑酸治疗的临床试验进一步证实。

3. PPI治疗可能与IPF晚期感染风险增加有关：2016年Kreuter等[28]将624例IPF患者分为接受PPI抑酸治疗组和未接受抑酸治疗组，52周后发现，抑酸治疗组与未抑酸治疗组的疾病进展程度、总死亡率、IPF相关死亡率、绝对肺活量减少10%以上等指标相比均无明显差异，而抑酸治疗组晚期IPF患者全身感染和肺部感染发生率显著高于未抑酸治疗组。Barletta等[29]的研究显示，长期使用PPI会提高胃内pH值、促进肠道微生物生长、胃肠道菌群移位、改变免疫调节和抗炎作用、增加肠道细菌易感性，尤其是艰难梭菌感染明显增加，进而诱发IPF患者感染风险提高。Herzig等[30]发现PPI抑酸治疗可导致医院获得性肺炎感染明显增加，进一步加剧IPF患者肺内环境恶化。

总之，PPI抑酸治疗IPF的疗效尚存在争议。一方面PPI可通过减少酸分泌抑制胃内容物反流、减少误吸和炎症因子释放，从而减缓肺纤维化进展；另一方面，PPI可能通过增加非酸反流而促进肺内炎症进展，加重肺纤维化；同时，IPF患者若长期使用PPI可加重感染、导致肺内环境恶化。合并GERD的IPF患者能否从PPI抑酸治疗中获益还是加重IPF？目前尚未完全阐明。

四、小结

目前，GERD与IPF的临床流行病学关系以及相互作用机制的研究较多，尽管两者的相关性已得到多数研究者的认可，但两者之间以及PPI在两者中的应用仍有一些问题亟待解决。如多长时间PPI治疗对IPF患者的效益最大、并发症最少？胃内容物中不同反流成分对IPF的影响？PPI抑酸治疗伴有GERD的IPF是否完全有益？PPI治疗是否会加重IPF？目前尚需行大规模前瞻性研究证实IPF、GERD、PPI三者之间的关系，为临床指导治疗IPF提供新思路。