嗜酸性粒细胞性结肠炎诊疗的研究进展*

孙利慧 刘 佳 王 新

第四军医大学西京消化病医院(710032)

嗜酸性粒细胞性消化道炎(eosinophilic gastrointestinal disease，EGID)是一类常见的炎症性胃肠道疾病，其主要特征为嗜酸性粒细胞异常浸润胃肠道，需与其他引起消化道嗜酸性粒细胞升高的疾病相鉴别，如寄生虫感染、药物过敏、高嗜酸性粒细胞综合征、炎症性肠病、结缔组织病等。EGID包括嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)、嗜酸性粒细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis，EG)和嗜酸性粒细胞性结肠炎(eosinophilic colitis，EC)三种类型，其中以EC的发生最为罕见［1］。本文就EC的诊疗研究进展作一综述。

一、EC的流行病学研究

EGID 于1937年由Kaijser［2］首次报道，而EC于1959年由 Dunstone［3］首次诊断，迄今仅有数百例个案报道［4］，限制了对该病的进一步研究。研究［5-6］报道美国EC发病率约为2.1/10万～3.3/10万。近年随着研究的不断深入和诊断水平的提高，EC发病率呈上升趋势，但其准确的发病率尚不明确。EC可在任何年龄段发病，现多认为婴幼儿和青壮年最易受累［1］。尽管婴幼儿患者中男性略多于女性［7］，但其总发病率在不同性别之间差异无统计学意义［8］。

二、EC的病因和发病机制

EC的病因和发病机制尚不清楚，有学者认为遗传和环境因素共同参与EC发生。Guajardo等［9］认为80%的EC患者可合并特应性疾病，62%的患者具有食物过敏史，16%的患者存在家族史，且血清IgE水平升高，结肠嗜酸性粒细胞数量增加，对糖皮质激素治疗有效，故推测过敏反应可能参与EC发生。

过敏反应可分为IgE介导和T细胞介导两种类型，其中多数婴幼儿EC发病与IgE介导的食物过敏有关，而部分成人患者否认过敏性疾病史。研究［10］发现T细胞活化后可分泌2型辅助性T细胞(Th2细胞)相关细胞因子，如白细胞介素(IL)-5、IL-11、IL-13等，进而引发炎症反应，故推测Th2细胞介导的变态反应在成人EC发病中发挥关键作用，这也是许多患者过敏原检测结果阴性的原因。

三、EC的分类和临床表现

根据嗜酸性粒细胞的浸润深度，Klein等［11］将EC分为三种类型：①黏膜为主型：最为常见，以黏膜和黏膜下病变为主，主要表现为腹痛、腹泻、便血、营养不良、体质量下降等;②肌层为主型：较为常见，嗜酸性粒细胞浸润黏膜肌层，主要表现为肠套叠、肠梗阻、肠穿孔、肠扭转等;③浆膜为主型：最为少见，嗜酸性粒细胞浸润结肠壁全层，主要表现为腹水［12］，可伴黏膜或黏膜肌层病变。各型EC可单独存在，亦可混合出现。

EC的临床表现无特异性，以腹痛、腹泻和便血最为常见，部分儿童患者可表现为生长发育迟缓以及青春期推迟。EC的临床表现主要与嗜酸性粒细胞浸润深度和病变累及部位有关，亦可与年龄有关。婴幼儿患者主要表现为稀便，以非血性为主;成人患者主要表现为腹痛、腹泻，其中腹痛多为慢性钝痛，但当出现急性肠梗阻、肠扭转、肠套叠、肠穿孔等急腹症时亦可表现为急性锐痛。

四、EC的辅助检查

1.实验室检查：多数EC患者(尤其是浆膜为主型)外周血嗜酸性粒细胞数量增加，且多数EC患者血清α2-巨球蛋白含量显著增加［13］，这两项指标均可用于辅助诊断EC。血红蛋白、IgE、红细胞沉降率、C反应蛋白等指标有助于诊断EC并评估患者病情。铁蛋白、免疫球蛋白、抗核抗体等指标以及蛋白电泳可用于排除结缔组织病、淋巴瘤等疾病。多次粪便涂片可排除蠕虫、类圆线虫等寄生虫感染。

2.过敏原检测：主要包括皮肤点刺试验和放射过敏原吸附试验，可用于发现特异性IgE抗体，鉴定特殊过敏原，并为EC患者的剔除饮食疗法提供依据。然而，过敏原检测的敏感性和特异性均较低，且假阳性率较高，故应慎重分析检测结果。

3.影像学检查：EC的影像学表现呈多样性，且缺乏特异性。黏膜为主型EC的CT主要表现为非特异性黏膜弥漫性或局部增厚;肌层为主型EC主要表现为肠壁增厚、肠腔狭窄、肠梗阻等;浆膜为主型EC多见腹水征象，并可与上述表现共存。此外，超声、磁共振成像(MRI)、数字减影血管造影(DSA)检查等均可用于辅助诊断EC，但诊断价值有限。

4.内镜检查：EC患者的整个结肠均可受累，并以升结肠病变最为常见［14］。结肠镜下可表现为红斑、水肿、糜烂、溃疡等，其中以红斑最为常见，可呈散在点状或斑片状分布;亦可见隐窝脓肿、淋巴结增生等。约半数患者内镜下结肠黏膜表现正常。

5.组织学检查：内镜下表现异常的黏膜，组织学检查未必可见嗜酸性粒细胞浸润;而内镜下表现相对正常的黏膜，组织学检查结果常提示嗜酸性粒细胞浸润。因此，建议对内镜下表现异常和相对正常的黏膜行多点活检(至少6处)，以提高病变检出率。当病变主要位于黏膜肌层或浆膜层，内镜组织活检结果常为阴性，故对临床或影像学检查提示肌层或浆膜层病变的患者，可行腹腔镜下全层活检来明确诊断。此外，正常结肠可存在一定数量的嗜酸性粒细胞，从结肠近端至远端逐渐减少［10，15］，盲肠约为 35/HPF，至直肠为 8～10/HPF［9］，故组织学检查结果中的嗜酸性粒细胞计数可辅助EC诊断。

五、EC的诊断

多种疾病可引起结肠嗜酸性粒细胞增多，因此EC的诊断目前仍为排除性诊断。70%～80%的患者可出现外周血嗜酸性粒细胞数量增加，但其用于诊断EC以及评估病情并不可靠。目前尚缺乏EC诊断的共识，一般常采用Talley等［16］提出的诊断标准：①存在腹痛、腹泻、便血等消化道症状;②排除其他引起结肠嗜酸性粒细胞增多的疾病，如寄生虫感染、高嗜酸性粒细胞综合征、炎症性肠病、白血病、结缔组织病、异基因造血干细胞移植、药物过敏(如氯氮平、卡马西平、利福平、他克莫司和非甾体类药物)等;③对病变部位及其临近组织进行活检，结果显示嗜酸性粒细胞浸润结肠且数量超过临界值即可诊断EC。然而目前对于诊断EC的嗜酸性粒细胞数量临界值仍未有定论，多数采用的截点为≥20/HPF［14］。研究［17］将诊断 EC 的升结肠、横结肠和降结肠、直乙状结肠嗜酸性粒细胞数量临界值分别定为≥100、84、64/HPF。Alhmoud等［18］的一项回顾性队列研究用于诊断EC的结肠嗜酸性粒细胞数量临界值为≥50/HPF。此外，患者腹水嗜酸性粒细胞数量占腹水白细胞总数的10%即可诊断浆膜为主型EC。

六、EC的治疗

由于缺乏大规模的前瞻性试验，EC的治疗方案主要来源于个案报道、病例总结以及其他免疫性疾病的治疗经验。临床医师可根据患者的临床表现和病情严重程度制定治疗方案，并根据治疗效果调整方案。目前的常用治疗方法有饮食疗法、药物治疗和手术治疗，饮食疗法和糖皮质激素治疗是主要手段，激素治疗是EC的基础治疗方法［10］。近年随着生物制剂的出现，如抗IgE单抗、抗IL-5单抗、抗肿瘤坏死因子(TNF)单抗等，使EC的治疗方案更为多样化，但生物制剂价格昂贵，且其有效性和安全性仍有待进一步研究加以验证。

1.饮食疗法：一般推荐剔除饮食疗法和要素饮食疗法。目前剔除饮食疗法主要采用经验性治疗方案：首先剔除明确的致敏原;若无明确的致敏原，则剔除最常见的六类过敏原，即牛奶、豆类、鸡蛋、小麦、坚果和海鲜。婴幼儿EC患者停止摄入致敏物质后，其临床症状可明显改善。此外，剔除饮食疗法可改善激素依赖，并逆转部分婴幼儿患者生长发育迟缓的问题。青壮年EC患者往往对饮食疗法的反应不佳，需要进行药物治疗。要素饮食疗法是指去除所有存在致敏原食物的治疗方案，对部分EC患者有效，但因其存在费用高、食物口感差以及患者生活质量明显下降等缺点，尚未得到广泛应用。

2.药物治疗：激素治疗是EC的基础治疗方案，可有效控制患者症状，尤其是浆膜为主型EC患者。目前应用最多的激素药物是泼尼松和布地奈德。临床常采用口服泼尼松(0.5～1 mg·kg-1·d-1)治疗方案，患者症状常在2～14 d内缓解，6～8周后开始逐渐减量。部分患者在药物减量或停药时症状复发，则需重新开始治疗或以小剂量激素长期维持治疗。长期使用激素可出现股骨头坏死、库欣综合征等不良反应，故可与其他药物联合以减少激素用量。研究［19］证实口服布地奈德可有效缓解EG患者症状，尤其是升结肠受累者，且因其具有高效的局部抗炎作用，可用于长期维持治疗。

当激素疗效不佳时，可使用免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)治疗。免疫抑制剂可通过下调嗜酸性粒细胞相关细胞因子水平，减少结肠嗜酸性粒细胞数量，进而改善患者症状。免疫抑制剂对难治性、激素依赖型EC患者有效，且与激素联用可发挥更好的疗效。

免疫调节剂包括抗组胺药(如酮替芬)、白三烯受体拮抗剂(如孟鲁司特)、肥大细胞膜稳定剂(如色甘酸钠)等。酮替芬可阻断钙离子通道，阻止肥大细胞脱颗粒，抑制组胺释放，进而缓解患者的症状，减少结肠嗜酸性粒细胞数量。Melamed等［20］证实酮替芬可作为治疗EG的激素替代药物。目前酮替芬的推荐治疗剂量为2～4 mg/d。孟鲁司特可阻断白三烯 D4活化，抑制嗜酸性粒细胞募集和趋化。Vanderhoof等［21］证实孟鲁司特可缓解婴幼儿EG和EoE患者症状，而Daikh等［22］的研究发现对于长期EG并发食管狭窄患者，孟鲁司特可降低外周血嗜酸性粒细胞数量，但无法降低组织嗜酸性粒细胞数量，对患者症状缓解并无明显作用。一项前瞻性研究［23］发现孟鲁司特无法有效维持EoE患者经类固醇激素治疗后的症状缓解。孟鲁司特对EC患者的疗效仍有待进一步研究加以证实。色甘酸钠可抑制组胺、血小板激活因子等炎症介质的释放，发挥免疫调节作用。色甘酸钠单用或与酮替芬联用可诱导EG患者症状缓解，并可用于维持治疗［24］。然而目前尚未见色甘酸钠对EC患者疗效的报道。

生物制剂可有效抑制炎症级联反应，故有望用于EC治疗。奥马珠单抗为抗IgE单抗，已证实对哮喘和过敏性鼻炎患者有效，其可结合于IgE，阻断肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化，进而抑制炎症反应发生［25］。Foroughi等［26］发现奥马珠单抗可显著减少EGID患者外周血嗜酸性粒细胞数量，降低血清IgE水平，但其对患者症状缓解以及组织嗜酸性粒细胞数量下降效果不明显，表明单纯阻断IgE的治疗方案对EC疗效有限。美泊利单抗为抗IL-5单抗，其可通过抑制IL-5介导的信号通路活化，发挥抗炎作用。研究［27］表明美泊利单抗对哮喘患者有效。一项随机双盲试验［28］证实美泊利单抗可显著减少EoE患者食管组织嗜酸性粒细胞数量，但其改善症状的疗效有限。目前尚未见美泊利单抗对EC疗效的报道。英夫利西单抗(IFX)作为一种嵌合型单抗，可抑制TNF-α表达，发挥抗炎效应，目前多用于治疗克罗恩病和类风湿性关节炎［29］。一项纳入8例难治性儿童EG患者的临床试验［30］表明IFX对部分患者症状有改善作用。目前尚未见IFX对EC疗效的报道。

3.手术治疗：肌层为主型EC患者肠壁增厚、肠腔狭窄，常表现为肠梗阻。多数梗阻患者使用激素治疗后症状明显缓解，但仍有少数患者对药物治疗反应不佳，需行手术治疗。此外，肠穿孔、肠扭转患者亦应首选手术治疗。制定手术方案时需考虑患者全身状况、病情严重程度以及并发症、合并症情况等。

七、EC患者的预后

及时治疗是良好预后的保证。饮食疗法可使多数患者病情稳定、症状缓解。少数症状缓解患者在激素减量或停药时病情复发，需重新开始治疗或以小剂量激素维持治疗。浆膜为主型EC患者的预后相对较好，黏膜为主型EC主要表现为慢性病程，肌层为主型EC则较易复发。EC患者病情复发可能与其变态性疾病史、食物或药物过敏史、激素使用情况、年龄等密切相关。

八、结语

综上所述，EC的病因和发病机制尚未完全明确。EC患者的临床表现多样，并缺乏特异性。目前尚缺乏EC的诊疗指南，因此对于存在过敏史、慢性复发性胃肠道症状、外周血嗜酸性粒细胞增多以及不明原因腹水的患者，应警惕EC的可能，尽早诊断和治疗。随着对EC诊疗标准研究的进一步深入，有望为临床医师制定个体化的诊疗决策提供高水平依据。

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