Child-Pugh评分和白蛋白-胆红素评分对肝细胞癌患者立体定向消融放射治疗后肝损伤和预后的预测价值

罗 欣 杨凌玲 王恺彬

宝鸡市中心医院消化内科1(721000) 妇科2

立体定向消融放射治疗(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)能安全有效地用于肝脏恶性肿瘤的治疗［1］。与转移性肝癌患者相比，原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者更易在接受SABR治疗后发生肝损伤，这可能与HCC患者的基础肝功能状态有关［2］。因此，评估基线肝功能对筛选可接受SABR治疗的患者以减少治疗后肝损伤的发生具有重要意义。Child-Pugh评分(Child-Pugh score，CPS)为一种方便、无创的肝功能分级评估指标，但在腹水和肝性脑病的主观性评估等方面存在缺陷［3］。近年多项研究提出基于血清白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin，ALBI)的评估体系能有效替代CPS用于肝功能的评估和分级［4-5］，且能有效预测HCC患者的生存预后［6］。但目前尚无研究将ALBI评分用于评估接受SABR治疗的HCC患者的基线肝功能。本研究通过给予接受SABR治疗的HCC患者行CPS和ALBI评分，旨在分析两者预测HCC患者发生肝损伤和生存情况的价值。

对象与方法

一、研究对象

纳入2006年6月—2012年6月期间在宝鸡市中心医院接受SABR治疗的HCC患者。纳入标准：①病理活检或影像学检查确诊为原发性HCC;②CPS分级为A级或B级;③无肝脏放疗史。排除标准：①SABR治疗后接受肝切除或肝移植手术;②合并肝外其他肿瘤;③转移性肝癌。所有患者接受SABR治疗前均签署书面知情同意书，本研究方案由宝鸡市中医院伦理委员会审核通过。

二、SABR治疗

通过增强CT或增强MRI评估HCC肿瘤大小和肿瘤未累及的肝脏体积。HCC患者接受SABR治疗的手术指征为：①CPS分级为A级或B级;②肿瘤局部浸润、无肝外播散;③剩余肝脏体积超过700 cc。SABR采用OUR-QGD型体部伽马刀，在CT引导下体部定位床内定位、负压袋进行体位固定塑性，安放定位标尺。患者平卧于治疗床，平静呼吸下行CT扫描(层厚5 mm，层间距5 mm)以确定治疗范围以及与周围器官的位置关系，并用标尺在靶区附近作体表标记。记录定位标尺数值和患者体表标记点的坐标参数，结合CT图像传输至治疗计划系统，进行体表轮廓定位、敏感器官勾画和三维重建。计划靶体积(planning target volume，PTV)在靶区勾画的大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)基础上向外延伸1 cm。根据肿瘤大小、形态等进行多靶点照射，50%剂量线覆盖临床靶体积(clinical target volume，CTV)的靶区范围，照射剂量为50%剂量线，每周5次，照射8～10次/2周，总剂量为40～50 Gy。患者接受SABR治疗的同时，辅以保肝药物、抗菌药物对症支持等治疗。

三、随访评估

完成SABR治疗后每3个月行CT或MRI检查和评估肝功能，以SABR治疗后五年生存期作为本研究的随访终点。典型放射性肝损伤(radiationinduced liver disease，RILD)定义为SABR治疗后4个月内出现大量腹水和肝脏肿大、碱性磷酸酶＞2×正常值上限(ULN)、或丙氨酸氨基转移酶(ALT)＞5×ULN。非典型RILD定义为SABR治疗后4个月内碱性磷酸酶＞2×ULN或ALT＞5×ULN、但无腹水和肝脏肿大。根据改良的RECIST标准［7］排除肝内病灶恶性进展造成的临床症状和肝功能损伤后诊断为RILD。

四、CPS和ALBI评分计算

根据SABR治疗前患者基线水平血清总胆红素、白蛋白、国际标准化比值(INR)、腹水和肝性脑病的严重程度计算CPS并进行分级，其中5～6分为CPS A级，7～9分为B级。ALBI=-0.085×白蛋白(g/L)+log10［0.66 × 胆红素(μmol/L)］。ALBI分级：1级，ALBI≤ -2.60;2级，ALBI为-2.60～ -1.39;3级，ALBI＞ -1.39。

五、统计学分析

结 果

一、HCC患者的一般资料

在规定的研究期间共纳入152例HCC患者，其中男95例(62.5%)，女57例(37.5%);平均年龄为(64.2±13.0)岁;肿瘤大小0.8～9.4 cm，平均3.8 cm;肝内单发病灶患者94例(61.8%)、多发病灶58例(38.2%)。

119例(78.3%)HCC患者为CPS-A级，CPS-B级33例(21.7%)。ALBI评分为-3.72～-0.73，中位数为 -2.48，ALBI-1级患者60例(39.5%)，ALBI-2级86例(56.6%)，ALBI-3级6例(3.9%)。95.0%的ALBI-1级患者的CPS为5分;ALBI-2级患者的CPS分布较均匀，但无CPS为9分的患者;ALBI-3级患者均为CPS-B级。CPS-A级患者均为ALBI-1级或2级，无ALBI-3级。33例CPS-B级患者中，多数为ALBI-2级(81.8%)，且无ALBI-1级患者(表1)。

表1 152例患者的CPS分级和ALBI分级情况(n)

二、基于CPS分级和ALBI分级的生存率比较

截至随访终点，共92例HCC患者死亡，五年总体生存率为39.5%，中位随访时间为16个月。CPS-A级患者的五年总体生存率显著优于CPS-B级患者(46.2%对15.2%，P＜0.001)(图1)，而CPS-5分与CPS-6分患者的五年总体生存率无明显差异(48.2%对41.2%，P=0.485)。ALBI-1级、2级、3级患者的五年总体生存率分别为51.7%、32.6%、16.7%，组间相比差异有统计学意义(P=0.002)(图2)。

三、影响HCC患者生存率的危险因素分析

单因素分析和多因素Cox回归分析证实肿瘤直径≥5 cm(HR=1.52，95%CI：1.15 ～ 2.66，P ＜0.001)、CPS-B 级(HR=1.38，95%CI：1.18 ～1.94，P=0.008)和 ALBI-2 级(HR=1.68，95%CI：1.32～2.03，P=0.003)是影响HCC患者五年生存率的独立危险因素(表2)。

图1 基于CPS分级的患者生存率曲线图(Kaplan-Meier生存法)

图2 基于ABLI分级的患者生存率曲线图(Kaplan-Meier生存法)

表2 影响HCC患者五年生存率的单因素分析和多因素Cox回归分析

四、CPS和ALBI分级对RILD诊断价值的评估

在前4个月的随访过程中，7例患者随访不完全而缺少RILD评估，故145例患者行RILD评估。20例(13.8%)患者发生RILD，其中16例为非典型RILD，4例为典型RILD。CPS-A级患者的RILD发生率为10.5%(12/114)，CPS-B级为25.8%(8/31)，组间相比差异有统计学意义(P=0.029)。ALBI-1级、2级、3级患者的 RILD发生率分别为8.6%(5/58)、14.8%(12/81)、50.0%(3/6)，组间相比差异有统计学意义(P=0.018)。RILD患者的ALBI评分显著高于无RILD患者(-2.19±0.57对-2.48 ±0.54，P=0.034)。

ALBI评分预测RILD的 AUC为0.784(95%CI：0.731 ～0.822，P=0.006)，CPS 预测 RILD 的AUC 为 0.611(95%CI：0.465 ～0.785，P=0.014)，组间相比差异有统计学意义(P=0.028)。ALBI评分预测 RILD的阈值为 -2.76，诊断敏感性为95.0%、特异性为78.4%;CPS预测RILD的阈值为7分，诊断敏感性为 40.0%、特异性为 74.3%。ALBI≥-2.76者的RILD发生率显著高于ALBI＜-2.76者(18.3%对2.4%，P=0.014)。CPS-A级且ALBI＜-2.76的患者接受SABR治疗后发生RILD的风险最小(2.4%)(表3)。

表3 CPS分级和ALBI阈值预测RILD的发生风险(n/N)

讨 论

本研究探讨了CPS和ALBI评分对HCC患者接受SABR治疗后RILD的发生和远期生存预后情况的评估价值。多数ALBI-1级患者的CPS为5分，而ALBI-2级患者的CPS分布较广，为5～8分，这与Ogasawara等［8］和 Edeline 等［9］的报道基本一致。ALBI-1级患者的远期生存率优于ALBI-2级和3级患者，且ALBI评分对SABR治疗后RILD的预测价值高于CPS。

CPS对CPS-A级的HCC患者预后评估的临床价值仍存在争议。Li等［10］的研究发现，CPS 5分与CPS 6分的HCC患者的五年总体生存率无明显差异。Edeline等［9］对索拉菲尼治疗晚期HCC患者的研究证实，CPS与ALBI评分对CPS-A级患者远期生存率的预测能力相似。本研究中，CPS 5分患者的五年总体生存率略高于CPS 6分患者，但差异并无统计学意义，这可能与两亚组患者的病例数差异较大有关。

Hung等［11］的研究发现 CPS并不是影响 HCC患者预后的独立危险因素，CPS评分较高者的不良预后可能与晚期肿瘤负荷增加和非根治性治疗手段的应用有关，而非肝功能降低导致。与CPS体系不同，ALBI评分是基于循证医学证据建立的评估体系，消除了肿瘤负荷的影响［12］。已有研究证实ALBI评分体系可用于不同分期肿瘤患者肝储备功能的客观评估［13-14］。本研究结果表明，ALBI-2级患者的五年总体生存率低于ALBI-1级患者，且是影响HCC患者生存率降低的独立危险因素。由此可见，ALBI作为一种简单、客观且独立的指标，能有效用于HCC患者接受SABR治疗后远期生存预后的评估。

由于生存率低、肝损伤发生率高等原因，CPS-B级患者很少纳入关于SABR的前瞻性研究中，因此关于CPS或ALBI评分对CPS-B级患者的预后诊断价值仍无明确结论。在一项纳入了29例CPS-B级的HCC患者的研究［15］中，CPS升高是不可切除性HCC患者接受SABR治疗后总体生存率降低的独立危险因素。本研究仅纳入了33例CPS-B级患者，故未对B级患者进一步按CPS分值进行亚组分析，未来将收集更多病例行亚组分析。

基线肝功能状态被认为是预测RILD发生的重要危险因素［16］，与CPS-A级患者相比，CPS-B级患者更容易发生RILD［17］。本研究中，ROC曲线分析提示CPS 7分是预测RILD发生的最佳阈值，而7分亦是CPS-A级和B级的分级界限。本研究还发现ALBI评分对RILD的预测价值优于CPS。ALBI评分预测RILD发生的最佳诊断阈值为-2.76，接近于ALBI-1级和2级之间的界限(-2.60)，提示基线ALBI＜-2.76者接受SABR治疗后发生RILD的可能性较低。在CPS-A级患者中，ALBI≥-2.76的RILD发生率显著高于ALBI＜-2.76者(18.3%对2.4%，P=0.014)，说明同一CPS分层患者的肝功能储备程度差异较大。因此对于RILD发生率较低的CPS-A级且ALBI＜-2.76的HCC患者而言，在安全前提下可考虑增加放射剂量或放射次数来提高SABR的治疗效果。

综上所述，本研究证实ALBI评分是预测HCC患者接受SABR治疗后RILD发生和远期生存率的有效指标。CPS和ALBI评分联合使用能有效筛选接受SABR治疗后RILD发生风险较低的患者。但由于本研究为回顾性单中心研究，故研究结论还有待多中心、前瞻性研究来进一步验证。

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