艾塞那肽对胰岛素控制不佳2型糖尿病的疗效及肿瘤坏死因子-α的影响

雍慧娟 丁大法

胰岛素治疗血糖不达标的2型糖尿病患者，增加胰岛素剂量是使血糖达标的重要手段，但常以增加体质量及低血糖为代价。肥胖可引起炎症因子水平升高，加重胰岛素抵抗形成恶性循环，并导致代谢综合征和心脑血管并发症风险升高[1]，这是糖尿病治疗中较难解决的问题之一。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可诱导葡萄糖转运蛋白4基因转录活性、抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，引起胰岛素抵抗[2-3]。胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂艾塞那肽可在降糖、改善胰岛功能的同时有减轻体质量及胰岛素抵抗的作用[4]。近年来，GLP-1被认为可通过抗炎作用改善胰岛素抵抗[5]。本研究旨在观察，对于已使用胰岛素治疗而血糖控制不达标的超重或肥胖的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽治疗，与单纯增加胰岛素剂量相比，分析两者临床疗效及TNF-α水平的差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月—2016年12月于我院内分泌科住院的2型糖尿病患者62例，分为艾塞那肽组（n=30例）和胰岛素组（n=32例）。均符合1999年WHO对于2型糖尿病的诊断标准，病程≤20年；BMI≥24 kg/m2；年龄18～75岁；使用胰岛素联合最大耐受剂量的二甲双胍降糖治疗；HbAlc≥7%。排除标准：（1）孕妇及哺乳期妇女；（2）严重的心脑血管病变、糖尿病性视网膜病变增殖期；（3）严重的肝肾等重要脏器功能不全；（4）合并感染、近期接受手术、存在应激反应；（5）糖尿病急性并发症；（6）有胰腺炎、胰腺癌或甲状腺髓样癌病史患者；（7）高脂血症同时有胆管及胆囊结石。

1.2 研究方法

艾塞那肽组在使用胰岛素基础上给予艾塞那肽治疗，每日两次，分别于早、晚餐前1小时内皮下注射，第1～30天每次5 μg，第31～90天每次10 μg。胰岛素组，给予增加胰岛素剂量以达到理想的血糖控制水平。治疗期间两组口服降糖药物维持不变，随访3个月。两组患者在治疗前及治疗3个月后检测身体质量指数（BMI）、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（Fins）、100 g标准馒头餐的早餐后2 h血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）（HOMA-IR=Fins×FBG/22.5）、β细胞分泌指数（HOMA-β）[HOMA-β=Fins ×20/（FBG-3.5）]、每日胰岛素总量、血压、血脂及血清TNF-α，记录两组低血糖情况（血糖≤3.9 mmol/L）。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0统计软件处理数据。计量资料比较采用t检验。两因素关系采用Pearson相关分析和多元逐步回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后临床疗效对比

与胰岛素组相比，治疗后艾塞那肽组BMI（P=0.010）、HbAlc（P=0.040）、PBG（P=0.034）、HOMA-IR（P=0.034）降低，HOMA-β（P=0.029）升高。此外，艾塞那肽组的SBP、TG、TC、LDL均比胰岛素组降低（P＜0.05）（见表1）。

2.2 治疗后血清TNF-α变化情况及相关分析

治疗后，与胰岛素组相比，艾塞那肽组TNF-α水平（P=0.001）降低（见表1）。Pearson相关分析显示，治疗后血清TNF-α与PBG、收缩压、BMI、TC正相关，以血清TNF-α为因变量，PBG、收缩压、BMI、TC为自变量做多元逐步回归，结果显示只有PBG和BMI与TNF-α有显著相关性（P＜0.05）。

2.3 治疗后胰岛素用量变化情况

艾塞那肽组治疗后，胰岛素用量减少至原来的28.6%，60%的患者停用胰岛素。而胰岛素组治疗后胰岛素用量增加14.3%。

2.4 药物不良反应

艾塞那肽组治疗期间有8例出现胃肠道反应（包括恶心、呕吐、腹泻），均可耐受，无患者终止治疗。艾塞那肽组有1例发生低血糖，胰岛素组有3例发生低血糖，无严重低血糖事件发生。

3 讨论

本研究发现，对于使用胰岛素血糖控制不佳的超重或肥胖的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽或增加胰岛素剂量治疗3个月后，均能降低患者的血清TNF-α水平。但艾塞那肽组血清TNF-α水平降低更多，提示艾塞那肽能更好的改善体内炎症水平。多元逐步回归显示PBG和BMI与TNF-α有显著相关性。此外，我们发现艾塞那肽能降低患者BMI，比增加胰岛素剂量更能显著改善患者的HbAlc、PBG、H0MA-IR。国外的多项临床研究证实，艾塞那肽与胰岛素相比能更有效地降低PBG、体质量，且能同等程度地降低FBG和HbAlc[6-7]。因此，认为艾塞那肽能够减轻体质量，能更有效的控制血糖，尤其是餐后血糖，当患者BMI和PBG下降后，可引起血清TNF-α水平下降。推测艾塞那肽治疗能够减轻2型糖尿病患者机体的炎症反应，进而改善胰岛素抵抗。

另外，加用艾塞那肽治疗后，患者的TG、TC、LDL和收缩压也有明显改善，HOMA-β明显增加，胰岛素用量减少至原来的28.6%，60%的患者停用胰岛素。Nayak等[8]设计的前瞻性研究结果显示，在胰岛素治疗基础上联用艾塞那肽治疗12个月时，胰岛素用量减少到原来的48%。因此，艾塞那肽能显著减少胰岛素的用量、改善胰岛功能及血压、血脂水平。本研究显示艾塞那肽作用安全、可靠，低血糖风险小，虽然部分患者出现胃肠道不适，但均可耐受。

表1 两组患者基线特征及3个月后相关指标变化

本研究由于样本量较少，可能会存在抽样误差，在今后的工作中需增加样本量进行多中心研究。

[1] Lind L，Carlsson AC，Siegbahn A，et al. Impact of physical activity on cardiovascular status in obesity[J]. Eur J Clin Invest，2017，47（2）：167-175.

[2] Han C，Wu W，Ale A，et al. Central Leptin and Tumor Necrosis Factor-α （TNFα） in Diurnal Control of Blood Pressure and Hypertension[J]. J Biol Chem，2016，291（29）：15131-15142.

[3] Moller DE. Potential role of TNF-alpha in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes[J]. Trends Endocrinol Metab，2000，11（6）：212-217.

[4] Hirsch IB，Buse JB，Leahy J，et al. Options for prandial glucose management in type 2 diabetes patients using basal insulin：addition of a short-acting GLP-1 analogue versus progression to basal-bolus therapy[J]. Diabetes Obes Metab，2014，16（3）：206-214.

[5] 田景琰，陈名道. 胰升糖素样肽1受体激动剂与糖尿病、肥胖和银屑病[J]. 中华内分泌代谢杂志，2012，28（4）：255-257.

[6] Heine RJ，Van Gaal LF，Johns D，et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes：a randomized trial[J]. Ann Intern Med，2005，143（8）：559-569.

[7] Sheffield CA，Kane MP，Busch RS，et al. Safety and efficacy of exenatide in combination with insulin in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Endocr Pract，2008，14（3）：285-292.

[8] Nayak UA，Govindan J，Baskar V，et al. Exenatide therapy in insulin-treated type 2 diabetes and obesity[J]. QJM，2010，103（9）：687-694.