G LP-1类似物艾塞那肽研究进展

侯书杰 才丽 李克剑 孙欧希

（吉化集团公司总医院二院，吉林吉林132022）

G LP-1类似物艾塞那肽研究进展

侯书杰 才丽 李克剑 孙欧希

（吉化集团公司总医院二院，吉林吉林132022）

胰高血糖素样肽-1类似物艾塞那肽是一种全新作用机制的降糖药物，具有降低血糖而不引起低血糖且有降低体质量的作用，还具有心血管保护作用和抑制乳腺癌细胞增长作用。本文对艾塞那肽近期的国内外文献进行分析，从其临床应用研究、新剂型研究、安全性等方面阐述其研究进展。

艾塞那肽；胰高血糖素样肽-1类似物；降糖药物；研究进展；不良反应

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物艾塞那肽（exenatide）是近年来在2型糖尿病治疗领域中研发出的以双激素缺陷为靶向的新型降糖药物之一。艾塞那肽为肠促胰素类似物，其作为GLP-1受体激动剂，可与GLP-1受体结合发挥类GLP-1的作用从而降低血糖。艾塞那肽是2005年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的第 1个GLP-1类似物，于2009年在中国获批上市，也是第1个在中国上市的GLP-1类似物。因其具有降低血糖而不引起低血糖且有降低体质量的作用，现在2型糖尿病治疗领域已成热点研究药物。另有报道其具有心血管保护作用和抑制乳腺癌细胞增长作用。本文从其临床应用研究、新剂型研究、不良反应等方面阐述其研究进展。

1 临床应用研究

1.1 降糖并降低体质量作用

大量临床研究结果均显示艾塞那肽可通过葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制糖原的不适当分解、延缓胃排空、增加饱食感等方式调节血糖。在二十多个国家的72项针对糖尿病患者的临床试验研究中，显示艾塞那肽有助于改善空腹和餐后血糖、糖化血红蛋白（HbA1c），并且具有继发性的体质量减轻作用从而提高胰岛素敏感性，改善胰岛β细胞功能。有研究报道[1]艾塞那肽在糖尿病治疗过程中能通过减缓胃肠道蠕动，使食物吸收减慢，并且作用于大脑饿感中枢从而抑制食欲，减少能量的摄入，减轻糖尿病患者的体质量。另有研究[2]发现艾塞那肽的另一优势——平稳降糖。此研究通过对胰岛β细胞功能轻度受损的肥胖2型糖尿病患者血糖谱分析，发现艾塞那肽与胰岛素相比不仅可以降低全天血糖的波动范围和餐后血糖的波动幅度，而且可以改善日间空腹血糖（FPG）的变异和血糖平均绝对差，维持血糖稳定。

1.2 心血管保护作用

艾塞那肽具有心血管保护作用，能改善内皮细胞功能、促进钠的排泄、改善缺血损伤的心肌和心功能的恢复，减少心血管风险的危险因素。一个大样本研究[3]对 39 275例使用艾塞那肽治疗和381 218例其他降糖药物治疗的 2型糖尿病患者进行对比，分析了每日应用2次艾塞那肽和应用其他降糖药物对糖尿病患者心血管疾病事件的影响。尽管在基线水平时，心血管疾病发生率、肥胖、高脂血症、高血压或其他合并症发生率比较高，但是艾塞那肽治疗组心血管疾病事件发生率显著降低（HR：0.81，95%CI：0.68～0.95；P=0.01），心血管疾病相关住院率（HR：0.88，95%CI：0.79～0.98；P=0.02）和全因住院率（HR：0.94，95%CI：0.91～0.97；P＜0.001）也显著降低。

艾塞那肽亦可通过降低多种心血管危险因素（如血压、血脂、体质量等）保护心血管系统。在1项长达三年半的研究中发现，艾塞那肽在降低患者体质量的同时可降低12%的甘油三酯（TG）、6%的低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）、5%的总胆固醇、2%的收缩压及4%的舒张压，且增加24%的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）[4]。另1项为期30周的研究发现，应用艾塞那肽注射液2次／d可降低收缩压4.7 mmHg，舒张压1.7 mmHg[5]。而且在1个针对2型糖尿病超重或肥胖患者82周的研究中也发现应用艾塞那肽注射液 （5 μg或10 μg，2次/d）可降低16%的TG和增加12%的HDL-C[1]。

1.3 抑制乳腺癌细胞增长作用的实验研究

近期有研究证实乳腺癌MCF-7细胞上存在有选择性的GLP-1受体[6]。研究证实10 nmol/L的艾塞那肽有抑制MCF-7细胞增殖的作用，艾塞那肽作用组中代表增殖活性的S＋G2/M期细胞明显低于对照组，且差异具有统计学意义，此研究结果说明艾塞那肽对乳腺癌MCF-7细胞具有抑制增殖的作用，同时这一作用与艾塞那肽的作用浓度、时间有关，10 nmol/L艾塞那肽长时间（96 h）作用于乳腺癌MCF-7细胞，可抑制细胞增殖，其作用机理还有待进一步研究[7]。

2 新剂型研究

艾塞那肽目前应用于临床的给药途径是注射剂，因半衰期短，需1日给药2次，这给患者的生理、心理和经济带来极大负担。艾塞那肽的长效给药载体和口服剂型的研发已成目前研究热点。口服艾塞那肽的最大优点在于避免注射，增加患者的治疗依从性。有研究报道[8]将艾塞那肽制成肠溶口服制剂，在体内溶出度实验中发现肠溶衣胶囊在胃内保持完整，到达小肠后肠溶衣完全溶解，随后包裹的艾塞那肽释放出来。口服给予载艾塞那肽纳米粒的肠溶衣胶囊5 h后达到最大血药浓度，与注射皮下给药相比其生物利用度为（14± 1.8）%。吸收的艾塞那肽能刺激胰岛素释放，从而降低血糖。1项对艾塞那肽长效缓释制剂的研究[9]采用不同乙酰化程度的支链淀粉（PA），以复乳-溶剂挥发法 （W/O/W）制备了载艾塞那肽的PA微球。结果显示，乙酰化程度越高，微球包封率越高，载艾塞那肽的 PA微球能持续释药 21 d，而且释放的艾塞那肽活性保持不变。尽管艾塞那肽长效缓释制剂还未得到FDA批准上市，但凭借进一步研究有望进入临床。艾塞那肽缓释注射混悬剂近期有望在欧盟上市，用于使用最大口服剂量降糖药仍无法控制血糖的2型糖尿病患者。若获得正式批准，该药将成为欧盟国家首个每周给药1次的2型糖尿病治疗药物。

3 安全性研究

艾塞那肽最常见的不良反应为胃肠道反应，具有剂量依赖性的轻到中度恶心。大多数治疗开始时出现恶心的患者，症状的发生频率和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻[10]。国内近期亦有研究证实艾塞那肽最主要的不良反应是胃肠道反应，恶心发生的概率最大，均高于安慰剂组和胰岛素组，但反应均较轻微，绝大多数患者可以耐受[11-12]。

综上所述，GLP-1类似物艾塞那肽这一新药仍存在一些缺陷，随着研究人员对此药物的制剂新技术和新型给药系统研究的不断深入，该药将会在临床上得到更好的推广和应用。

[1] Blonde L，Klein E，Han J，et al.Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1C，weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2006，8（4）：436-447.

[2] 刘敏，荆丹清，白桦，等.艾塞那肽替代胰岛素治疗2型糖尿病患者的临床分析[J].山西医科大学学报，2012，43（1）：47-51.

[3] Best JH，Hoogwerf BJ，Herman WH，et al.Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide 1（GLP-1）receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies：a retrospective analysis of the LifeLink database[J].Diabetes Care，2011，34（1）：90-95.

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[7] 汤喻，史祖宣，付东，等.艾塞那肽对乳腺癌MCF-7细胞增殖的影响[J].实用医学杂志，2012，28（7）：1043-1045.

[8] Nguyen HN，WeySP，JuangJH，et al.The glucose-loweringpotential of exendin-4 orally delivered via a pH-sensitive nanoparticle vehicle and effects on subsequent insulin secretion in vivo[J]. Biomaterials，2011，32（10）：2673-2682.

[9] Yang HJ，Park IS，Na K.Biocompatible microspheres based on acetylated polysaccharide prepared from water-in-oil-in water（W1/O/W2）double-emulsion method for delivery of typeⅡdiabetic drug（exenatide）[J].Colloids and Surfaces A：Physicochem Eng Aspects，2009，340（1）：115-120.

[10] Davis SN，Johns D，Maggs D，et al.Exploring the substitution of extenatide for insulin in patients with type 2 diaberes treated with insulin in combination with oral antidabetes agents[J].Diabetes Care，2007，30（11）：2767-2772.

[11] 张文静，付阿丹，赵湜.艾塞那肽治疗2型糖尿病患者的疗效及安全性评价[J].中国医院药学杂志，2012，32（9）：723-725.

[12] 占美，吴逢波，吴斌，等.艾塞那肽治疗2型糖尿病安全性的系统评价[J].中国医院药学杂志，2011，31（6）：473-477.

Research Progress of Glucagon-like Peptide-1 Analogue Exenatide

Hou Shujie，Cai Li，Li Kejian，Sun Ouxi（The Second Hospital of the General Hospital of Jilin Chemical Group Company，Jilin Jilin 132022，China）

Glucagon-like peptide-1 （GLP-1）analogue exenatide is a new type of antidiabetic drug with a new action mechanism.It can lower blood sugar without causing hypoglycemia and reduce body weight.It has cardiovascular protective effects and can inhibit breast cancer cell growth.In this paper the recent literatures about the exenatide both at home and abroad were reviewed and analyzed and the research progress on the clinical application，the new form preparation and safety，etc.was introduced.

Exenatide；Glucagon-like Peptide-1 Analogue；Antidiabetic Drugs；Research Progress；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.07.009

2013-03-07）

侯书杰，女，副主任药师。研究方向：临床药学。通讯作者E-mail：jhyfhsj@163.com