阿帕替尼治疗肺鳞癌影像学进展后维持治疗获益1例

患者男，65岁。因“频繁刺激性干咳1个月余”于2016年2月就诊于海南省人民医院。CT扫描见右肺门区占位，伴下肺不张，双肺多发结节，右侧胸腔积液，考虑肺癌伴双肺多发性转移；颅脑、腹部扫描未见异常。纤支镜活检病理示：（右肺）低分化鳞癌。诊断为右肺鳞癌Ⅳ期。于2016年3月至2016年4月行NP方案化疗2个周期，化疗后出现4度骨髓抑制，评效为疾病稳定（stable disease，SD）。为提高患者疗效于2016年5月行GP方案，但再次出现4度贫血伴粒缺性发热。考虑到患者无法耐受联合化疗，于2016年7月行多西他赛单药化疗，但骨髓抑制仍然较为严重，患者因此拒绝继续化疗，末次化疗后评效为SD。2016年9月返院复查CT提示右肺门区病灶明显增大（图1A），患者仍拒绝化疗，EGFR及ALK基因检测结果均为野生型，在充分告知出血风险并经患者同意后于2016年9月开始试用小剂量阿帕替尼治疗250 mg/d，治疗1个月后复查CT示：右肺门区病灶明显退缩，病灶内出现厚壁空洞（图1B），余病灶略缩小，评效为部分缓解（partial re⁃sponse，PR），患者咳嗽明显缓解，无出血征象，不良反应为1度口腔黏膜炎，对症治疗可缓解，遂继续小剂量阿帕替尼治疗。右肺门区病灶保持稳定7个月（图1C，1D）。2016年12月复查发现右肺上叶尖段新出现一团块影，其内亦存在空洞（图2A），PPD试验阴性，考虑右上肺新发转移瘤，评效为疾病进展（progression of disease，PD）。考虑到患者新发转移病灶内空洞形成意味着抗肿瘤血管生成效应可能仍在持续，且患者症状控制较好，遂继续口服阿帕替尼治疗并将剂量上调至500 mg/d。患者于2017年3月复查见右肺上叶转移病灶空洞壁变薄（图2B），余病灶稳定，无新发病灶。患者生存质量佳，评效为治疗获益，目前仍继续口服阿帕替尼治疗。加量后不良反应为1度血压升高。

图1 原发病灶CT

图2 右肺新发转移灶CT

小结 阿帕替尼为中国自主研发的一种新型小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，其特异性可结合血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抑制下游信号转导，从而抑制肿瘤生长［1］。1篇发表于2012年ASCO年会的Ⅱ期前瞻性随机对照研究中（摘要号7508），90例多线化疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者口服阿帕替尼治疗750 mg/d，有效率显著优于安慰剂组（12.2%vs.0，P=0.015 8），阿帕替尼降低了PD风险达70%以上，中位无进展生存期（median progression-free surival，mPFS）为4.7个月vs.1.9个月，HR为0.278，P＜0.000 1），且无严重不良反应。一项发表于2017年ASCO年会的Ⅱ期单臂研究中，纳入33例晚期2～3线治疗后肺癌患者口服阿帕替尼单药治疗250 mg/d，其中9例鳞癌患者的mPFS为5.5个月（95%CI：0～13.9），与腺癌患者相当（mPFS：4.0个月，P=0.245）。本例患者在口服阿帕替尼治疗3个月后出现新发转移病灶，依据RECIST 1.1实体瘤评价标准评估为PD，但考虑到新发的转移病灶内亦可见空洞形成，提示抗血管生效成治疗可能持续有效，维持阿帕替尼并上调剂量后患者疾病保持稳定，生存质量良好，总体评效为治疗获益。同为靶向肿瘤血管生成的贝伐珠单抗已被证实在PD后继续服用可获益［2］，提示抗肿瘤血管生成药物可能有其独特的作用模式，对传统细胞毒性药物临床试验制定的RECIST 1.1标准可能不适用于抗肿瘤血管生成治疗，需要深入研究。根据早期贝伐珠单抗临床研究经验，肺鳞癌患者接受抗血管生成药物治疗发生严重出血的风险较大，口服阿帕替尼亦应警惕严重出血的不良反应。

[1]Zhang H.Apatinib for molecular targeted thera py in tumor[J].Drug Des Devel Ther,2015,9(1):6075-6081.

[2]Masi G,Salvatore L,Boni L,et al.Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-line therapy in metastatic colorectal cancer:final results of the randomized BEBYP trial[J].Ann Oncol,2015,26(4):724-730.