苍苓止泻口服液治疗儿童腹泻的系统评价

李 艳，刘 阳，郑 敏，刘 畅，张 坦，贾晋生，方 翼

(1.山西医科大学药学院，山西 太原 030001； 2.北京大学人民医院药剂科，北京 100044； 3.北京大学药学院，北京 100191； 4.北京广盛康科技有限公司药学部，北京 100000； 5.徐州医科大学研究生院，江苏 徐州 221004； 6.山西医科大学附属晋城煤业集团总医院药剂科，山西 晋城 048006)

小儿腹泻是由多病原、多因素导致的以大便次数增多和大便性状改变为主要临床表现的儿科常见病，是全球导致5岁以下儿童死亡的第二大原因[1-2]。如不及时治疗，可严重威胁到患儿的生命安全。目前，西医治疗仍无特效药，主要以补液纠正电解质紊乱、口服抗菌药物等对症治疗为主，疗效较好，但在实际应用中也存在一定的局限性，抗菌药物可能会导致患儿肝肾损伤、肠道菌群平衡失调等。中医治疗儿童腹泻有独特之处，用于治疗腹泻的中药品种丰富，如葛根芩连汤、参苓白术散等。苍苓止泻口服液具有清热除湿、运脾止泻的功效，主治湿热所致的小儿泄泻，症见水样或蛋花样粪便，或伴有黏液，无热或发热，腹胀，舌红苔黄，以及小儿轮状病毒性肠炎见以上症状者。该药在临床上被用于治疗病毒性泄泻(轮状病毒)、细菌性泄泻(大肠杆菌等病菌)和寄生虫、饮食性及气候性引起的腹泻。研究报道，苍苓止泻口服液治疗儿童腹泻具有显著疗效，但相关临床疗效的系统评价尚未见报道。基于此，本研究采用文献荟萃(Meta)分析方法评价了苍苓止泻口服液治疗儿童腹泻的临床疗效，以期为其的临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象：经临床确诊为腹泻的患儿；或症状为大便呈水样或蛋花样，伴或不伴有黏液，无热或发热，腹胀，舌红苔黄的患儿。

1.1.3 干预措施：对照组采用常规西药或补液等治疗；观察组只服用苍苓止泻口服液或在对照组治疗基础上加服苍苓止泻口服液。

1.1.4 结局指标：(1)总有效率，总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总病例数×100%；(2)平均止泻时间；(3)治疗后大便轮状病毒转阴率。

1.2 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库、PubMed和Cochrane图书馆，检索年限均限定为建库至2017年1月。语言限定为中、英文。中文检索词为“苍苓止泻口服液”“腹泻”“随机”“对照”；英文检索词为“Cangling zhixie oral liquid”“diarrhea”“randomized controlled trial”。

1.3 数据提取

由2名人员独立提取原始文献的相关信息，包括第一作者、发表年份、研究类型、样本量、干预措施、疗程和结局指标等，通过讨论解决所有提取数据中出现的分歧。

1.4 方法学质量评价

采用改良Jadad评分量表对纳入文献进行方法学质量评价，包括：(1)随机序列的产生，2分；(2)随机化隐藏，2分；(3)盲法，2分；(4)退出和失访情况，1分。总分为7分，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用OR及其95%CI表示，连续型变量采用SMD及其95%CI表示。采用χ2检验对纳入文献进行异质性检验，若各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型进行合并分析；当P≤0.1和I2>50%时，采用随机效应模型进行合并分析。如果纳入的RCT数量>10个，采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征和方法学质量评价

PubMed和Cochrane 图书馆未检索到相关文献。中文数据库共检索到相关文献157篇，阅读标题、摘要，根据纳入、排除标准初筛，排除重复发表的文献后，再阅读剩余文献的全文，最终纳入23篇中文文献[3-25]，合计3 256例患儿。纳入文献的基本特征见表1。所纳入的文献均为RCT，其中1篇[24]采用随机数字表进行分组，1篇[9]按就诊先后顺序随机分组，1篇[10]按年龄、病程及病情轻重随机分组，其他文献仅提及随机分组，但未描述具体的随机方法；均未提及分配隐藏方法及盲法的应用情况，且均未说明和描述退出及失访情况；评分均为1～3分，质量较低。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率：21篇文献[3，5-15，17-25]报告了总有效率，各研究间无统计学异质性(P=0.32，I2=11%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=5.06，95%CI=3.95～6.50,P<0.001)，见图1。

2.2.2 平均止泻时间：4篇文献[4，8-9，16]报告了平均止泻时间，各研究间无统计学异质性(P=0.19，I2=37%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿平均止泻时间明显短于对照组，差异有统计学意义(SMD=-0.47，95%CI=-0.67～-0.27，P<0.001)，见图2。

2.2.3 轮状病毒转阴率：4篇文献[9，11，15，21]报告了轮状病毒转阴率，各研究间无统计学异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿轮状病毒转阴率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=3.12，95%CI=2.01～4.84，P<0.001)，见图3。

表1 纳入文献的基本特征 Tab 1 Basic characteristics of involved studies

注：①总有效率；②平均止泻时间；③轮状病毒转阴率

Note：①total effective rate；②average antidiarrheal time；③negative conversion ratio of rotavirus

图1 两组患儿总有效率比较的Meta分析森林图 Fig 1 Forest plot of Meta-analysis on the total effective rates between two groups

图2 两组患儿平均止泻时间比较的Meta分析森林图 Fig 2 Forest plot of Meta-analysis on the average antidiarrheal time between two groups

图3 两组患儿轮状病毒转阴率比较的Meta分析森林图 Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on the negative conversion ratios of rotavirus between two groups

2.3 发表偏倚评估

选择总有效率为指标绘制倒漏斗图，结果显示，倒漏斗图左右不对称，提示本研究结果可能存在发表偏移，见图4。

图4 总有效率的倒漏斗图 Fig 4 Inverted funnel plots of total effective rates

3 讨论

儿童腹泻属中医“泄泻”范畴，是儿科常见的消化道疾病。中医学认为，泄泻的病因为感受外邪、饮食所伤、脾胃虚弱和肾阳虚衰，病机为脾胃运化功能失调、肠道分清泌浊功能失常，故病变部位主要为脾、胃及大肠等，辨证应以寒热虚实为纲[26]。苍苓止泻口服液由苍术、茯苓、金银花、柴胡、葛根、黄芩、马鞭草、金樱子、土木香和甘草等组成，苍术运脾燥湿、宣阳化浊，茯苓健脾助运以祛水湿之邪，2药合用利湿健脾相得益彰，为主药；葛根专解阳明之肌表，升阳明清气；黄芩寒清里热，苦坚里虚[27]；辅以金银花、柴胡和马鞭草清热除湿、解毒，配金樱子、土木香固肠止泻、理气化滞；甘草和中、调和诸药。合理组方使苍苓止泻口服液具有清热除湿、运脾止泻的功效，可有效治疗儿童腹泻。现代药效学试验结果显示，苍苓止泻口服液具有明显的抗炎、止泻及杀菌作用[28]。因此，无论从中医角度还是现代药效学角度而言，苍苓止泻口服液在治疗儿童腹泻方面的作用都很确切。

本次Meta分析结果，观察组患儿的总有效率(OR=5.06，95%CI=3.95～6.50，P<0.001)、轮状病毒转阴率(OR=3.12，95%CI=2.01～4.84，P<0.001)明显高于对照组，平均止泻时间(SMD=-0.47，95%CI=-0.67～-0.27，P<0.001)明显短于对照组，差异均有统计学意义。说明苍苓止泻口服液可以提高临床总有效率和轮状病毒转阴率，缩短腹泻时间。

本研究优势所在：首次对苍苓止泻口服液治疗儿童腹泻的临床疗效进行系统评价。中医药是中华文化的集大成者，中药治疗疾病有着自身的特色和优势，所以有必要对中药的疗效和安全性进行Meta分析，为中药的临床应用提供循证依据。此外，本研究所纳入的文献均为RCT。

但同时，由于纳入文献的干预措施为苍苓止泻口服液，故本研究纳入文献均为中文文献，方法学质量普遍较低，存在随机方法不明确、未提及盲法运用及失访情况和未报道不良反应等问题，这些均可导致偏倚的发生，影响Meta分析的准确性和可靠性。因此，从纳入研究的质量中认识到我国中药临床试验的几点不足：(1)研究设计针对性不强，未进行样本量估算；(2)试验设计、实施方案应强化，恰当运用随机、分配隐藏，尽量使用盲法，减少偏倚；(3)在相关研究发表时应发表研究方案，同时尽量注册临床试验；(4)试验结局指标不一致，应选择公认的、通用的判断结果作为结局指标，同时应对试验过程中发生的不良反应进行报告，结果报告应按照相关规范进行；(5)缺乏大样本、多中心的研究试验保证结果质量。

综上所述，苍苓止泻口服液用于治疗儿童腹泻，可以显著提高总有效率和轮状病毒转阴率，缩短腹泻时间。但限于纳入研究质量普遍较低，有待开展更多大样本、多中心、设计合理和高质量的RCT，进一步验证苍苓止泻口服液治疗儿童腹泻的疗效及安全性。

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