双重滤过血浆置换对吉兰-巴雷综合征的疗效及安全性研究

陆海涛，张 坚，王海峰，李 靖，李文歌

（中日友好医院 肾病科，北京 100029）

吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）是以周围神经单核细胞浸润、广泛的节段性脱髓鞘改变为特征，导致运动神经障碍及感觉障碍。目前国际及国内推荐的治疗方法为对症、支持治疗同时，联合血浆置换与免疫球蛋白治疗，临床疗效较好； 单独应用糖皮质激素治疗效果有限[1]。美国血浆置换学会2016年更新指南中将血浆置换治疗的推荐意见及证据等级定为Ⅰ类证据，确认有效并推荐使用。临床实际应用中，以选择单膜血浆置换（plasma exchange，PE）最常见[2]。但PE需获得与患者同血型的新鲜冰冻血浆，有时不能保证治疗的及时性和连续性，且血液制品治疗可能发生过敏反应和疾病传播，影响了PE 在临床的开展。本研究以双重滤过血浆置换（double filtration plasmapheresis，DFPP）与PE 作对照研究，探讨二者在GBS 治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾性收集我院2015年1月～2018年6月间确诊并住院进行血浆分离置换治疗的GBS 患者，共65 例。其中PE 组30 例，男16 例、女14例，平均年龄41.28±13.12 岁，发病至入院平均时间2.8d；DFPP 组35 例，男19 例，女16 例，平均年龄45.36±13.40 岁，发病至入院平均时间2.6d。2 组间基线资料比较无统计学差异（均P＞0.05）。平均行血浆置换5～7 次/人，治疗期间只选用1 种血浆置换治疗。2 组患者均同时给予常规药物治疗。

1.2 治疗方法

1.2.1 装置与血浆置换量

PE 采用日本旭化成PlasautoΣ 血液净化装置；血浆分离器为旭化成公司OP-08 型；每次分离血浆约2000ml，用同等容量同血型新鲜冰冻血浆作为置换液，隔日治疗1 次。

DFPP 血液净化装置为日本旭化成公司PlasautoΣ； 一级血浆分离器为旭化成公司OP-08型； 二级血浆成分分离器为旭化成公司EC-30型。二级血浆分离器血流量控制为30ml/min，每次弃浆量为500ml，以5%白蛋白复方氯化钠溶液作为置换液进行补充，隔日治疗1 次。

血浆置换量：PE 组受血制品供应限制，平均每次置换血浆2000ml 左右（30～50ml/kg）；DFPP组根据患者体重及红细胞压积（HCT）值，计算患者的预计血浆量=[0.07×体重（kg）×（1-HCT）]，设定置换血浆量为患者预计血浆容量的1～1.5 倍[3]。

1.2.2 操作方法

选取股静脉或颈内静脉进行临时中心静脉置管，建立血液净化用血管通路（有血液净化用自体内瘘者，采用自体内瘘作为血管通路），2 组患者均选择4%枸橼酸钠抗凝剂+10%葡萄糖酸钙注射液进行局部抗凝。血流速设定为100～120ml/min，枸橼酸钠抗凝剂泵入剂量为血流量的1.2～1.5倍，同时在滤器后静脉回血端补充相应剂量的10%葡萄糖酸钙注射液，使血液净化管路滤器后血游离钙维持于0.2～0.4mmol/L；动脉血游离钙维持于1.0～1.2mmol/L。血浆置换治疗时间根据置换血浆量制定，约2.5～3.5h，治疗过程中监测血活化凝血酶原时间（ACT），使ACT 值维持在正常值的2～3 倍；每次治疗后，中心静脉置管均以4%枸橼酸钠抗凝剂封管。隔日进行血浆分离置换治疗1次，连续5 次为1 个疗程。

病情改善不显著者，间隔1 周后再进行1 个疗程治疗；3 个月内3 个疗程后如治疗效果不显著，不继续治疗。2 组患者均给予基础治疗：包括加强监护、营养支持、对累及呼吸肌的重症患者给予机械通气辅助呼吸，及其他并发症的对症治疗。

1.3 观察指标

在血浆分离置换治疗前、每次治疗后检查凝血功能：纤维蛋白原定量测定（Fib）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）。全程记录不良事件，包括：深静脉穿刺部位或（和）其他器官的异常出血、低血压（收缩压＜80mmHg，舒张压＜50mmHg）、过敏反应（皮疹、过敏性休克等）。

1.4 疗效评定标准

2 组患者在治疗前及治疗后1d、1 周、2 周、4周进行临床治疗效果评定。评定指标为Hughes 评分：0 分为正常，无神经功能缺损；1 分为轻微症状和体征，可进行一般的体力活动；2 分为无帮助下能够独立行走5 米；3 分为帮助下行走5 米；4 分为需借助轮椅或者卧床；5 分为需要机械通气支持；6 分为死亡。

1.5 统计学方法

应用SPSS19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料组间分析采用配对样本或独立样本t 检验，计数资料比较采用字2检验。

2 结果

2.1 治疗效果

65 例GBS 患者中有血液净化用自体内瘘者2 例，选用自体内瘘作为血管通路；余63 例患者采用股静脉或颈内静脉进行临时中心静脉置管，建立血液净化用血管通路进行治疗。2 组65 例患者临床症状均有不同程度的改善，主要表现在肌力及肢体感觉方面。其中4 例累及呼吸肌需要机械通气支持治疗的患者，经PE 或DFPP 治疗，均在2 周内顺利脱离机械通气支持治疗。表1示，2组Hughes 重症度评分均随着治疗时间和治疗次数临床症状呈改善趋势（P＜0.05），2 组间无显著性差异（P＞0.05）。

表1 2 组治疗前后Hughes 评分的比较（±s）

表1 2 组治疗前后Hughes 评分的比较（±s）

注：* 与治疗前比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗后1d 治疗后1 周 治疗后2 周PE 组 30 4.16±0.57 4.1±0.51 3.7±0.46 3.0±0.55*DFPP 组 35 4.12±0.61 4.0±0.38 3.6±0.33 2.8±0.71*

表2 2 组治疗前后凝血功能的变化

2.2 治疗前后凝血功能的变化

表2示，2 组患者治疗前Fib、APTT、TT 检验值比较均无统计学差异（P＞0.05）；PE 组治疗后，Fib、APTT、TT 均 较 治 疗 前 无 统 计 学 差 异（P ＞0.05）。DFPP 组在第3 次治疗后，Fib 值较治疗前显著下降（P＜0.05）； 第4 次和第5 次治疗后Fib值较第3 次治疗后未再下降（P＞0.05）。

2.3 不良事件

PE 组30 例患者中，血浆过敏发生5 例次，发生率为16.67%，4 例患者为不同程度的皮疹，均给予抗过敏、对症治疗后好转；1 例患者出现过敏性休克，抢救治疗后血流动力学恢复正常；1 例患者发生体外循环凝血，加强抗凝及更换血液净化管路后继续完成治疗。

DFPP 组中发生2 例次体外循环凝血事件，均给予更换血液净化管路后继续完成治疗；35 例患者中6 例发生不同程度出血事件：2 例为鼻腔出血，4 例为中心静脉置管部位出血，给予压迫止血、输注同型新鲜冰冻血浆或纤维蛋白原后，出血症状消失，凝血功能接近正常。

3 讨论

3.1 GBS 发病机制及治疗方案

GBS 主要为交叉免疫的神经节苷脂抗体和补体激活而致病。在发病的急性期血液循环中发现IgM、IgG、IgA 等髓鞘的抗体，主要为IgG（分子量150KDa），其抗体滴度与病情的严重程度密切相关[4]，即交叉免疫反应激活抗体及补体、产生神经系统病变。治疗方法推荐血浆置换疗法，以PE 最常用，静脉应用丙种免疫球蛋白进行免疫封闭，通过一系列的治疗能清除体内抗体及其他一些有害物质。多项多中心研究证实，以上治疗方案对GBS 有较好的疗效，显著缩短病程进展期，有利于患者肢体功能恢复，减少后遗症的发生[4～6]。

3.2 2种血浆置换治疗的特点

血浆置换是将患者血液通过体外循环的膜分离器、血浆成份分离器使致病物质以水溶液形式滤过；致病物质是否能被滤过，取决于其相对分子量的大小。GBS 的致病抗体主要为IgG，其分子量大于白蛋白（分子量为67KDa）而被清除。PE 是将患者的血浆与其他血液成分分离，弃掉分离出的自身血浆，以便清除患者体内的致病因子，达到治疗疾病目的； 然后将分离出的其他血液成分与补充的同型新鲜冰冻血浆一起回输体内，其治疗原理一方面是清除了体内的致病因子，例如循环免疫复合物、抗原、抗体等，和其他有害炎症介质、毒性物质等，能迅速抑制病情恶化，缓解临床症状，降低病情的严重程度。

DFPP 是从PE 发展而来，通过血浆分离器将全血中的血浆与其它血液成分分离； 分离出来的血浆再通过血浆成分分离器，将分子量相对较大的致病物质与血浆分离并丢弃，血细胞成分和不含致病物质的血浆回输至体内[3]。目前血浆分离器都是使用膜孔为0.3μm 的中空纤维束膜，选择不同孔径型号的血浆成分分离器可以将血浆中可能含有的致病物质（IgG、IgA、IgM、C3、C4、纤维蛋白原、LDL 等）进行物理分离，废弃含有致病（或关联）物质的成分，部分丢弃的成分可以5%白蛋白溶液作为置换液补充[7，8]。

本研究中应用双重滤过血浆置换疗法与单膜血浆置换在65 例GBS 患者中作分组对比治疗研究，结果表明，在Hughes 重症度评分变化方面2组间无统计学差异，且双重滤过血浆置换治疗组有优于单膜血浆治疗组的趋势。双重滤过血浆置换选择EC-30（旭化成公司）血浆成分分离器，每次处理1～1.5 倍血浆量，可有效清除IgG（为60%～70%）[9]，达到缓解GBS 临床症状的目的。

3.3 血浆置换疗法的并发症

并发症的发生主要与抗凝剂、置换液及治疗本身有关。据文献报道，15000 次治疗中主要并发症是抗凝方案设置不当所致的枸橼酸钠抗凝剂过量和低钙引起的感觉异常、肌肉痉挛和荨麻疹等。PE 中，大量的同型异体血浆作为置换液进行补充时所引起的过敏反应是常见的并发症，发生率可高达24%，严重并发症也主要是应用新鲜血浆所致的重症过敏反应，发生率在0.025%～0.2%，偶有发生心律失常或心肌梗死者，发生率0.03%，总死亡率0.05%[10～12]。本研究PE 治疗30 例、发生过敏反应4 例，病情较重1 例，出现过敏性休克，对症治疗好转，与以往文献报道相同。

DFPP 的置换液为少量的蛋白溶液，不易发生过敏反应。但DFPP 治疗清除大分子致病物质的同时，也伴随着分子量相对较大的凝血因子例如纤维蛋白原、蛋白S、蛋白C 的丢失。本研究DFPP 组在3 次治疗后，Fib 较开始治疗前显著下降（P＜0.05），与其他文献报道结果类似，并发生出血。因此，DFPP 时应严格监测凝血功能，及时补充缺乏的凝血因子，避免出血事件的发生。

综上，应用DFPP 治疗GBS 可以有效清除致病物质，迅速抑制病情恶化，缓解临床症状，疗效与PE 相当。在目前血液制品严重缺乏的情况下，可保证患者血浆置换治疗的及时、足疗程。