肉芽肿性多血管炎垂体受累临床分析并文献复习

王艳妮，杨金奎，⋆，高 圆，王振刚，崔 莉，陈 楠，周建博

（1.首都医科大学附属北京同仁医院 风湿科，北京 100730；2.首都医科大学附属北京同仁医院 内分泌科，北京 100730）

肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），既往称为韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis，WG），是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病因不清。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管炎、坏死、肉芽肿为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏。少数可累及垂体而引发中枢性尿崩症及垂体前叶功能紊乱。GPA 累及垂体罕见，目前国内外相关文献多为个案报道。我们现报道的5 例为国内病例数最多的研究，结合相关文献进行复习，综合分析其特点，从而提高对本病的认识，为早期诊断提供参考，以改善预后。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收录2009年5月1日～2018年5月17日于首都医科大学附属北京同仁医院风湿科住院治疗，且明确诊断为GPA 的患者。所有患者年龄＞18岁，符合1990年ACR GPA 分类标准[1]；且符合中枢性尿崩症诊断或存在垂体前叶功能异常。排除标准：合并其他结缔组织病，以及外伤、手术、肿瘤、组织细胞病、感染性疾病、席汉综合征、缺氧性脑病等可能导致垂体病变的疾病。

1.2 GPA 缓解标准

参照伯明翰血管炎活动性评分BVAS/WG[2]及张国华等[3]对GPA 疗效评估，自制缓解标准：①系统缓解：BVAS/WG 下降≥50%，并持续2 个月；③系统未缓解：BVAS/WG 下降＜50%以下。

1.3 中枢性尿崩症缓解标准

参照陈灏珠等[4]定义中枢性尿崩症缓解标准：无激素替代治疗的情况下，饮水量、尿量明显减少，食欲改善，体重增加，脱水纠正，尿比重、尿渗透压及血生化接近或恢复正常。

1.4 研究方法

通过住院电子病例系统收集患者的一般情况、临床表现，包括器官受累的情况、垂体功能的情况、影像学特点、治疗方案等，电话及门诊随诊患者的疗效。

通过Medline 分别以 “Wegener，pituitary”和“Granulomatosis with Polyangiitis，pituitary”为关键词检索文献，对患者的一般资料、系统受累、垂体激素、垂体MRI、治疗及预后进行统计分析。

2 结果

2.1 本中心5 例GPA 累及垂体患者的临床情况

共收集GPA 病例135 例。其中5 例患者累及垂体（见表1），均为女性。GPA 发病年龄27～80岁，平均（49±18）岁；尿崩症发病年龄27～80 岁，平均（50±18）岁。

5 例患者均为局限型GPA，均以垂体外表现为首发症状。出现垂体受累的症状时，均存在其他部位的活动性病变，包括耳鼻喉（ear-nose-throat，ENT）、肺、眼及中枢神经系统（central nervous system，CNS）。5 例患者均有ENT 及肺受累；3 例眼部受累，主要表现为突眼、巩膜炎、角膜炎、眼肌增粗；1 例存在CNS 受累，表现为硬脑膜炎。

5 例均存在尿崩症，且伴有垂体前叶功能不同程度的紊乱，2 例（病例2、5）有卵泡刺激素/黄体生成素降低，1 例（病例1）促肾上腺皮质激素降低，1 例（病例5）促甲状腺激素降低，2 例（病例2、3）生长激素缺乏，3 例（病例2、4、5）高泌乳素血症。5 例均接受激素及环磷酰胺治疗，随访2 个月以上，系统受累均缓解；除病例4 外，余4 例中枢性尿崩症均缓解。

5 例患者均存在垂体MRI 异常表现，分别为垂体增大及垂体柄增粗各3 例（图1，见封二），垂体后叶T1 高信号消失2 例（图2，见封二），垂体信号不均匀强化1 例，垂体中央可见直径5mm 的短T1 短T2 信号的结节影1 例。

表1 本中心5 例GPA 垂体受累患者的临床资料

2.2 结合Medline 检索结果的综合分析

检索文献59 篇，除外重复及非相关文献，选择资料相对完整者，共纳入41 篇文献[5～45]（1995年～2017年），67 例病例。本中心5 例联合文献报道67 例共72 例进行分析。

表2 垂体激素的情况

2.2.1 一般资料

72 例中男19 例、女53 例，男女比例0.4：1。年龄13～80 岁，平均（42±15）岁。局限型47 例（65.3%），全身型25 例（34.7%）。64 例垂体功能紊乱时完善ANCA 检测，47 例（73.4%）c-ANCA/PR3阳性，6 例（9.4%）p-ANCA/MPO 阳性。

2.2.2 系统受累情况

GPA 累及垂体时常同时存在其他部位受累，ENT 受累52 例（72.2%）、肺受累32 例（44.4%）、眼受累15 例（20.8%）、CNS 受累13 例（18.1%）、肾脏受累11 例（15.3%）、关节受累10 例（13.9%）、皮肤7 例（9.7%）、外周神经受累2 例（2.8%）、胆囊、心脏、淋巴结、肌肉、甲状腺受累及牙龈各1 例（1.4%）。10 例（13.9%）患者垂体受累时无其他部分活动性病变。

2.2.3 垂体激素情况

72 例患者中，64 例（88.9%）存在垂体后叶受累导致中枢性尿崩症，也可出现部分或全部垂体前叶功能紊乱，导致促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、生长激素、卵泡刺激素/黄体生成素降低，亦可合并泌乳素分泌异常，见表2。

2.2.4 垂体MRI 表现

72 例患者均完成垂体MRI 检查，68例（94.4%）可见异常。其中，垂体增大62 例（86.1%）、垂体柄增粗或变形33 例（45.8%）、垂体信号不均匀强化32 例（44.4%）、垂体后叶高信号影消失27 例（37.5%）、视交叉受压变形13 例（18.1%）、垂体信号均匀强化8 例（11.1%）、下丘脑、海绵窦、硬脑膜受累各3 例（4.2%）、脑积水、脑出血及脑桥受累各1 例（1.4%）。

2.2.5 治疗方案

48 例患者可查阅到具体的治疗方案。24 例（50.0%）接受激素联合免疫抑制剂治疗，免疫抑制剂包括环磷酰胺10 例（20.8%）、硫唑嘌呤6 例（12.5%）、甲氨蝶呤4 例（8.3%）。单用激素治疗10例（20.8%）；单用免疫抑制剂治疗9 例（18.8%），其中，硫唑嘌呤4 例（8.3%）、环磷酰胺2 例（4.2%）、甲氨蝶呤2 例（4.2%）。激素联合利妥西单抗治疗3 例（6.3%）。3 例（6.3%）未接受任何药物治疗。

2.2.6 预后情况

36 例患者随访资料完整，所有患者治疗后系统受累均改善。垂体功能完全恢复正常及部分恢复各8 例（22.2%），20 例（55.6%）垂体功能持续紊乱。垂体MRI 检查：7 例（19.4%）恢复正常，21 例（58.3%）改善，8 例（22.2%）较治疗前无明显变化。垂体功能恢复正常的8 例患者中，仅1 例垂体MRI 恢复正常。GPA 患者系统受累好转、垂体功能恢复与MRI 改善之间无确定相关关系。

3 讨论

垂体受累为GPA 罕见的临床表现，国外报道仅占1.1%～1.3%[11，16]。本中心135 例GPA 患者中，3.7%（5 例）垂体受累，高于文献报道。GPA 垂体受累不易确诊，往往耗时较长，甚至达数年之久[11]，说明其病情复杂、临床医生认识不足。目前国内外多为个案报道，本研究为国内首个对GPA 垂体受累进行综合分析的研究。

本研究发现，GPA 累及垂体主要见于局限型GPA 患者，同时合并ENT 受累最为常见，占72.2%。本中心5 例病例，ENT 受累发生率高（100%），可能与本机构为全国ENT 重点学科，汇集各地ENT 疑难杂症患者有关。由于ENT 与颅脑解剖关系非常密切，有人推测可能为ENT 等局部病变扩散至垂体所致[46]，这可能也是本中心GPA 垂体受累发病率高的原因之一。因此，当ENT 受累的局限型GPA 患者出现垂体异常的任何迹象时，应高度警惕GPA 累及垂体的可能性。

GPA 累及垂体时常累及垂体后叶导致尿崩症[14]。尿崩症可单独出现，亦可与垂体前叶功能紊乱同时出现，而垂体前叶功能紊乱较少单独出现。当患者明确诊断为尿崩症时，需同时评估垂体前叶功能有无受累。评价垂体肾上腺轴受累主要根据ACTH 及皮质醇的降低，而长期使用糖皮质激素患者，下丘脑CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）受抑，ACTH 分泌亦减少，需注意鉴别。评估下丘脑垂体性腺轴时，需考虑高泌乳素血症及药物（如激素、环磷酰胺）的影响，因其均可导致性腺功能减退，因此，垂体受累导致性腺功能减退可能被高估。而垂体受累导致生长激素缺乏可能被低估，因为诊断生长激素缺乏是基于胰岛素样生长因子低于正常，而非动态监测，必要时应完善胰岛素耐量试验，该项检查是目前确诊生长激素缺乏的金标准检查。

GPA 垂体受累典型表现为多尿、多饮、口渴、喜冷饮、低血糖、低血压、闭经、异常泌乳等，但部分患者的临床表现非常不特异，例如头痛，在为明确头痛原因完善影像学检查时才发现垂体异常。本研究94.4%的患者存在垂体MRI 异常，常见的MRI 表现为垂体增大、外周强化、中央低信号囊性变、垂体后叶高信号消失、垂体柄增粗等，其中累及垂体后叶多表现为垂体后叶高信号影消失。

GPA 患者行垂体MRI 检查发现异常时，除考虑原发病累及垂体外，需与垂体瘤鉴别。尽管大部分垂体瘤在MRI 为等信号，与GPA 垂体受累表现不同，但有一部分垂体瘤亦可出现外周强化中心低信号的类似信号。在应用激素及免疫抑制剂后能改善垂体影像学异常，但大部分垂体功能紊乱仍持续存在； 而垂体功能恢复正常者，垂体MRI 表现除1 例外均未恢复正常，仍遗留不同程度的垂体增大、空蝶鞍、垂体后叶高信号影消失等。考虑到垂体功能恢复与MRI 表现并不匹配，因此难以用垂体MRI 的改善程度来预测预后。

本研究发现，治疗后GPA 患者ENT 等系统受累的改善率高，可能与这部分患者多为局限性GPA 有关，但垂体的功能受损常难恢复，部分患者可能永久性的存在一个或以上垂体激素分泌异常。提示垂体预后与系统预后无确定相关关系。

有文献[47]报道垂体受累导致的尿崩症难以逆转。但本中心5 例患者的尿崩症缓解率为80%，进一步探讨其原因，可能与尽早应用环磷酰胺有关，有文献报道环磷酰胺治疗尿崩症疗效佳[16]。另外，本中心5 例患者均同时联合应用激素治疗，激素及环磷酰胺疗程与剂量基本一致。本研究中4例尿崩症缓解的患者发病至治疗的平均时间为1.5 个月，1 例尿崩症未缓解的患者延迟6 个月确诊后才开始治疗，故推测尿崩症缓解可能与早期治疗有关。因此临床应提高警惕，充分重视。早期诊断、早期加强原发病的治疗为关键，以避免垂体功能永久性丧失。