抗精神病药物引起高泌乳素血症的相关研究及临床管理策略*

杨 栋综述，陈 勤审校（重庆市精神病院精神科 400038）

高泌乳素血症常发生于接受药物治疗的精神疾病患者中，女性患者发生率为42%～90%，男性患者发生率为18%～72%，远远超过健康人群0.4%的发生率[1]。高泌乳素血症作为抗精神病药物治疗的一种不良反应，由于未进行常规检测，容易被忽略，其产生的性功能障碍、月经不规则、不孕不育等后果不仅给患者造成心理障碍，也会严重影响患者的生存质量[2]。本文将对成人抗精神病药物治疗引起高泌乳素血症的机制、症状和体征进行综述，并结合当前临床证据，对抗精神病药物治疗引起高泌乳素血症的两性患者的管理策略进行讨论。

1 泌乳素（PRL）的分泌及调节

PRL是一种主要由垂体前叶细胞合成的激素，其主要作用为刺激产生乳汁和分泌乳汁。PRL的基因表达有2个独立的启动子区域，其可能在基因水平分别调节垂体和垂体外细胞合成PRL。PRL的合成和分泌主要受多巴胺的抑制，垂体泌乳细胞表面的D2受体在多巴胺作用下，钾离子内流迅速增加，钙离子内流减少；磷脂酶C和蛋白激酶C均受到抑制，减少了钙离子从内质网释放，进一步降低细胞内钙水平。另外，腺苷酸环化酶和蛋白激酶A的活性也受到抑制，使环腺苷酸（cAMP）生成减少，抑制PRL的合成和分泌[3-4]。而5-羟色氨（5-HT）则是主要促进PRL分泌的因子，其作用机制可能是抑制多巴胺的作用，从而促进PRL释放因子的分泌。5-HT还与哺乳时期吮吸乳头导致的PRL水平升高和PRL昼夜波动相关。一般5-HT途径引起PRL的分泌水平升高幅度比较温和。较多其他物质也参与了PRL的调节，如促甲状腺释放激素、生成素、血管紧张素Ⅱ、血管活性肽降钙素等可刺激PRL的分泌；去甲肾上腺素、血清素、组胺、生长抑素氮氧化物等可抑制PRL的分泌[5]。

2 抗精神药物引起高泌乳素血症的机制

虽然抗精神病药物引起PRL水平升高的机制尚不完全清楚，但大部分抗精神病药物会阻断多巴胺D2受体，由于失去多巴胺的抑制，血清PRL水平升高。另外，抗精神药物也可以通过5-HT1A和5-HT2受体发挥作用使PRL水平升高，但是抗精神病药物的剂量、持续时间、药物效力、患者的年龄和性别都会影响血清PRL水平升高的程度。虽然PRL水平的升高与抗精神病药物呈剂量依赖，但即使低剂量的抗精神病药物也能诱发高泌乳素血症。具体抗精神病药物引起PRL水平升高的机制主要以多巴胺和5-HT假说为主。

2.1 阻断下丘脑-漏斗通路的多巴胺D2受体 典型抗精神病药物阻断下丘脑-漏斗通路的多巴胺D2受体，从而减弱多巴胺抑制PRL分泌的作用，导致PRL水平升高[6]。其中氟哌啶醇是刺激PRL水平升高最有效的药物。而非典型抗精神病药物对5-HT和D2受体的亲和性不同，多巴胺和5-HT之间相互拮抗，导致其对PRL水平升高的影响不同。非典型抗精神病药物对5-HT受体阻断作用强，对多巴胺受体拮抗作用弱，部分新型抗精神病药物通过阻断5-HT2受体，解除了5-HT对多巴胺神经元的抑制作用，刺激多巴胺能神经突触前膜释放多巴胺，从而降低了患者高泌乳素血症的发生率。但利培酮与其他非典型抗精神病药物相比，能进一步升高5-HT2/D2比例，提升PRL水平更明显。

2.2 持续拮抗多巴胺受体 高泌乳素血症的程度与被抗精神病药物拮抗多巴胺受体的持续时间相关。正电子断层显像研究显示，氟哌啶醇长时间阻断D2受体，持续超过24 h，服用该药物的患者血清PRL水平明显高于未服药物前的基线[7]。而与氟哌啶醇相比，非典型抗精神病药物氯氮平和喹硫平仅有短暂的绑定效果。喹硫平绑定D2受体时间非常短暂，通常未引起高泌乳素血症[8]。

2.3 D2受体占有率 高泌乳素血症与抗精神病药物对大脑中枢内和垂体前叶D2受体的占有率相关。抗精神病药物通过占有大脑中枢内D2受体达到控制精神症状的作用，而阻滞位于血-脑屏障外的垂体结界漏斗部的D2受体可引起高泌乳素血症[7]。不同抗精神病药物通过血脑屏障的能力不同。正电子断层显像研究显示，不同的抗精神病药物在大脑中枢内和垂体D2受体部位有不同的占有率。奥氮平对大脑内的D2受体比垂体的D2受体有更大的占有率，其PRL水平升高不明显。相对于其他的非典型抗精神病药物，利培酮不能充分通过血脑屏障并阻断垂体部位的D2受体，导致严重的高泌乳素血症。而帕利哌酮（9-羟基利培酮）与利培酮相比亲脂性更低，通过血脑屏障的能力也更低，故其升高PRL水平的作用更明显。另一个较少穿过血-脑屏障的药物是氨磺必利，其同样引起明显的高泌乳素血症[9]。

3 药物引起的高泌乳素血症的诊断

PRL水平高于正常则证实高泌乳素血症的诊断，但同时还应评估患者是否出现胎盘泌乳素（HPL）症状和体征。在理想情况下，在开始使用可引起PRL水平升高的抗精神病药物治疗之前（通常这些药物的不良反应包括PRL水平增高），就应该获得患者PRL的基线水平[10]。在测定血清PRL水平时，吸食大麻、进食碳水化合物负载过多或乳房刺激等情况下血清PRL水平会升高，应该避免上述情况。PRL水平超过250 ng/mL，通常可作为PRL瘤的诊断。在药物引起高泌乳素血症时，PRL水平通常在25～100 ng/L，但某些药物（如利培酮）在无PRL瘤的情况下，可使PRL水平超过200 ng/mL[11]。内分泌学会指南建议，如果怀疑抗精神病药物引起的高泌乳素血症，停止药物3 d后，替代使用另一种药物，然后重新测量PRL水平[10]。停止或替代药物前应该先咨询患者的精神科医生，停止使用患者依赖的药物有可能会引起精神病症状的复发。如果高泌乳素血症的发病与开始治疗的时间不一致，则应该给予垂体磁共振检查排除诊断垂体或下丘脑病变。高泌乳素血症干预应结合其症状的严重程度、持续时间、有无继发性闭经、预期治疗的时间和精神症状复发的风险等因素综合指导临床决策[12-13]。

4 高泌乳素血症的症状和体征及并发症

4.1 男性的生殖和性功能障碍 对于男性，由高泌乳素血症引起性腺功能降低的症状主要为勃起障碍和性欲降低，低睾酮和高PRL水平都能引起勃起功能障碍或性欲减退，评估其症状是否由高泌乳素血症引起非常重要。高泌乳素血症可以在睾酮水平正常的情况下，引起勃起功能障碍；性腺功能减退的症状和低睾酮水平引起的症状也可直接由精神疾病引起，甚至可不出现高泌乳素血症和低睾酮水平，例如，抑郁患者的性功能障碍患病率明显高于其他患者[14]。男性获取性功能障碍PRL水平和清晨睾酮水平有助于评估患者是否由激素异常而引起性功能障碍。如果睾酮水平低而PRL水平高，应该考虑置换睾酮治疗；更换抗精神病药物而不引起PRL水平升高是另一种选择，但对依赖特殊抗精神病药物、换药后存在复发或加重精神症状的患者则不现实。如果PRL和睾酮水平都正常，则性欲降低可能由精神疾病本身、生理功能性降低、药物不良反应等引起，其原因甚至可能包括节食、心血管病、神经系统疾病等，患者可以转泌尿科就诊。

4.2 女性的生殖和性功能障碍 抗精神病药物引起的高泌乳素血症在绝经前妇女和青少年中容易被发现。血清高PRL水平抑制下丘脑分泌促性腺素释放激素，抑制促黄体激素和促卵泡激素的分泌，导致性腺激素分泌不足的性腺功能减退。其表现为不孕、性欲降低、月经不规则或闭经[15]。对于女性，高泌乳素血症引起的性腺功能降低症状主要为月经失调（如闭经和月经减少）。这些症状有助于患者识别高泌乳素血症。服用抗精神病药物治疗期间的女性患者出现不孕、性欲减退或延迟青春期可能都与高泌乳素血症导致性腺功能减退有关。对于存在高泌乳素血症的绝经前妇女，可以口服避孕药提供外源雌激素调节月经周期，但泌乳的症状可能仍然会持续。对于接受抗精神病药物治疗且有受孕需求的女性患者，需确认抗精神病药物在妊娠期间的安全性。如果是由于高泌乳素血症导致排卵停止，促性腺激素排卵诱导或体外受精可被用来处理高PRL水平对排卵功能的抑制效应。精神症状稳定的女性患者，还可以使用多巴胺受体激动剂，暂时性降低PRL水平，受孕结束后再停止使用。但是，多巴胺拮抗剂溴麦角环肽和卡麦角林可能诱发或加重原来的精神症状，需要谨慎使用[12]。另外，二甲双胍已经通过试验被证实，可以治疗因高泌乳素血症引起的闭经（二甲双胍通常用于治疗胰岛素抵抗、糖尿病、多囊卵巢综合征不孕）。WU等[15]的研究中，84例由于抗精神病药物治疗引起闭经的女性精神分裂症患者辅助服用二甲双胍治疗6个月后，观察其PRL水平明显降低，二甲双胍组月经功能恢复率为66.7%，安慰剂组仅为4.8%。该研究中也证实PRL水平降低与月经功能正常化具有相关性。然而，二甲双胍降低PRL水平的机制尚不清楚，仅有较少证据表明二甲双胍可以用于治疗由药物引起的高泌乳素血症闭经[16]。

4.3 骨质疏松 在接受抗精神病药物治疗的患者中，众多因素会引起骨质流失，如吸烟、缺乏锻炼和维生素D水平低等。但抗精神病药物引起高泌乳素血症所致的性腺功能减退，也是导致骨质流失的一个独立危险因素，在15个研究中有9个（60.0%）研究检验了抗精神病治疗引起高泌乳素血症和骨密度的关系[17]。服用抗精神病药物引起的高泌乳素血症使女性促性腺类固醇激素分泌减少，导致骨密度下降。使用双能X线吸收仪测量骨密度，应在患者高泌乳素血症已经存在一段时间后，即女性闭经或月经过少至少2次以上[18]。在没有使用雌激素禁忌的情况下，绝经前女性骨密度下降时应该给予含有雌激素的避孕剂辅助治疗。高泌乳素血症的女性闭经患者骨密度会降低，高泌乳素血症的性腺功能正常患者则不会[18]。多项研究表明，骨密度、雌激素水平降低和性腺功能降低有关，与单纯的PRL水平升高性腺功能正常的患者并无关联[19]。前瞻性研究表明，月经状态是脊髓骨量减少的一个重要预测指标。男性高泌乳素血症引起的性腺功能减退也是骨质疏松的一个危险因素。对于高泌乳素血症引起性腺功能减退的男性精神疾病患者，应该筛选测量骨密度，如果确定骨质流失，应该考虑雄激素或其他替代治疗[20]。

5 药物引起的高泌乳素血症的管理策略

阿立哌唑不同于其他抗精神病药物，其不仅不引起高泌乳素血症，而且还降低患者血清PRL水平，因此，可作为一种有前景的替代或辅助治疗的抗精神病药物[21]。有研究使用阿立哌唑替换当前的抗精神病药物，评估抗精神病药物引起的高泌乳素血症患者PRL水平。达到阿立哌唑治疗剂量后，受试者继续使用阿立哌唑治疗4周，此前患者使用的抗精神病药物被停断的时间大概为（7.6±3.9）周。该项研究中，20例女性患者PRL水平从基线水平明显降低，由基线（97.0±69.0）ng/mL降至（12.2±5.3）ng/L，切换使用阿立哌唑治疗的患者PRL水平全部正常化，月经功能恢复[22]。在服用阿立哌唑期间，患者的临床精神症状虽然没有明显改变，但不少患者出现了轻度至中度的不良反应，包括紧张、震颤、恶心、静坐不能、睡眠时间减少等。在一项多中心研究中，311例患者使用多种策略用于阿立哌唑替换患者现有抗精神病药物以治疗其高泌乳素血症。这些策略包括：（1）开始使用阿立哌唑后，立即停止当前的抗精神病药物治疗；（2）开始使用阿立哌唑后，在2周内逐步减停先前所用抗精神病药物；（3）在2周内滴定阿立哌唑同时逐步减少当前的抗精神病药物治疗。三组患者PRL水平都明显降低，只有10例患者在阿立哌唑单独或结合干预其他抗精神病药物治疗后仍然存在高泌乳素血症。试验中大多数患者经历了轻度至中度的不良反应，包括失眠、恶心、静坐不能、焦虑、头痛等。23例患者经历了严重不良反应需要住院治疗，但是只有4例是因此次研究药物治疗引起[23]。有研究显示，使用阿立哌唑替换治疗改善患者阳性和阴性精神病症状，并没有证据表明精神分裂症症状恶化。在安慰剂对照试验中，辅助阿立哌唑治疗因药物引起的高泌乳素血症精神分裂症患者，其中超过80%患者的PRL水平恢复正常，63%的患者恢复月经功能[24]。另外，一项多中心研究使用阿立哌唑治疗精神分裂症和分裂情感性障碍患者，结果表明，阿立哌唑组PRL水平较安慰剂组明显降低[25]。

其他非典型抗精神病药物，如喹硫平、奥氮平、鲁拉西酮、阿塞那平和氯氮平（抗精神病药物的一小类），仅引起PRL水平轻度增高或不增高，可作为替代某些引起PRL较大变化的抗精神病药物[26]。临床抗精神病药物治疗中，精神症状非常稳定的患者使用其他抗精神病药物进行替换治疗可能不合适。但在这种情况下，可尝试使用阿立哌唑作为辅助治疗。

阿立派唑对抗精神病药物引起的高泌乳素血症进行辅助治疗时，存在剂量依赖效应。一项研究对接受利培酮治疗的女性精神分裂症患者使用阿立哌唑进行辅助治疗，以降低其PRL水平。患者一开始使用小剂量阿立哌唑（剂量为3 mg/d），呈现剂量依赖的PRL水平降低，当继续增加阿立哌唑剂量到6 mg/d后，PRL水平的降低趋于稳定[24]。

多巴胺受体激动剂、溴麦角环肽和卡麦角林是治疗PRL瘤的一线药物。使用多巴胺受体激动剂对抗精神病药物引起高泌乳素血症进行治疗的相关研究并不深入。然而，多巴胺受体激动剂可引发精神疾病复发，应用在精神病患者时需要谨慎。一项为期8周、对60例女性精神分裂症患者中因药物引起高泌乳素血症的多中心研究发现，多巴胺受体激动剂并没有导致精神病的恶化或锥体外系症状[27]。然而，该项研究存在样本量太小、时间太短的弊端。

6 小 结

综上所述，如果患者在接受抗精神病药物的治疗中出现高泌乳素血症的症状和体征，应该考虑为高泌乳素血症。在精神疾病的患者中，性欲降低和性功能障碍症状的确定比较困难，因为这可能与复杂的个人原因，或是某些复杂的心理干扰有关，很难将其与性激素原因进行区分。如果其与内分泌功能障碍相关，测量PRL水平和性类固醇激素可以辅助判断相关原因。精神药物引起的高泌乳素血症患者，出现性腺功能减退时应该考虑类固醇激素替换治疗，特别是在患者有骨质流失的情况下。未使用抗精神病药物而存在高PRL水平患者应该给予核磁共振扫描垂体。阿立哌唑可作为一种抗精神病药物的替代药物，用于对抗精神病药物引起的高泌乳素血症的辅助治疗。

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