类风湿关节炎继发肺间质病变的中医药治疗进展*

何奕坤，杨光辉，胥晓芳，郑玥琪，潘 新，吴辉辉

上海中医药大学附属曙光医院风湿免疫科，上海 200021

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以侵犯外周关节为主的系统性自身免疫性疾病，除了关节受累外，RA可累及全身多个器官，肺脏是常受累的器官之一，其中继发肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)最为常见。由于部分西药本身存在肺毒性或可加重疾病感染风险[1-3]。因此，在类风湿关节炎继发肺间质病变(RA/ILD)的治疗药物选择方面会相对局限。而中医学从整体出发，在辨证论治理论指导下治疗该病具有一定优势，近年，随着对RA/ILD认识的进一步加深，中医药在RA/ILD治疗方面取得了满意疗效，现将研究概况综述如下：

1 现代医家对于RA/I LD的认识及治疗

1.1 从“实”论治RA/ILD 朱良春教授[4]认为因风湿免疫性疾病引起的ILD，应始终从“痰瘀”论治，主要病机为痰浊恋肺，气机失调，瘀血阻络，肺络失和，痰瘀搏结，肺失清肃，故在治疗上朱教授以肃肺祛痰、活血通络为主。王勇等[5]将“痰毒”作为RA/ILD的核心，认为作为RA的变证，在肺间质纤维化过程中，痰毒侵肺或内生，均可阻塞气机，阻碍气血，著而为病，积聚日深，发则咳喘、短气，因此，痰毒贯穿了ILD发生、发展和变化的整个过程，治疗当消肿散结之品消痰散结；有毒之品以毒攻毒。还有学者[6-7]认为RA/ILD的基本病变是“瘀”，血瘀导致气血运行不畅，络脉痹阻，肺津不布，故治疗中应注重活血化瘀之法。王守法等[8]认为“热毒”为RA等结缔组织病继发ILD发病的始动因素，并指出本病之“毒”既可因痰瘀日久而成，也与粉尘污染及各种病毒感染有关，因而治疗时应当以清热解毒之法为主，正本澄源，从根本上阻断后期痰热和瘀血的形成。

1.2 从“虚”论治RA/ILD 刘健等[9]揭示RA/ILD肺功能降低的发病基础是“脾气亏虚”，从而引起痰湿内生、肺失治节，导致痰瘀互结，肺络阻滞等一系列病理变化，中医治法应遵从“从脾论治“原则。马桂琴[10]认为元气不足是肺间质纤维化的“象”，即本质特点，温扶阳气是治疗的根本大法。张永文等[11]认为本病重伤肺气，肺气虚弱，升降失司，而成肺痹。故治疗总以益气补肺升陷为法。

1.3 从“虚实夹杂”论治RA/ILD 陈湘君等[12]认为虚、痰、瘀是RA/ILD发生的病理关键，本病应始终从气阴两虚、痰瘀痹阻、肺失宣肃论治。补虚为本，应从肺脾肾入手。因此，益肺肾，化痰瘀，通肺络是治疗原则。有学者[13-14]认为气虚血瘀、肺络痹阻是RA/ILD的主要病机，本病因邪气痹阻经脉气血，脉络痹阻不通，气血不足，病邪壅于肌表不解，内舍于肺而发病，强调益气活血、通络宣痹的治疗方法。阎小萍教授[15]治疗本病时强调以扶正为主，注重调和营卫，活血化瘀。张西俭[16]归纳本病病因，指出RA/ILD不外痰阻、血瘀、气虚、肺脾肾亏损等，属本虚标实之证；治疗时当先治其标，后图其本，采取祛痰除湿，活血化瘀，健脾益气，补益肝肾等治疗方法。谢爽等[17]认为本病是由痹证日久，肺气损伤，外邪侵袭造成，以风寒湿等外邪痹阻日久，肺肾两虚，痰瘀毒阻于肺络为基本病机，在治疗上主张以补肺纳肾，祛痰化瘀解毒通络为总原则，临床疗效较好。

1.4 从“卫气营血”论治RA/ILD 施光其[18]指出RA/ILD的发生、发展及病理演变有一定的规律，运用“卫气营血”辨证治疗RA/ILD：卫分表证，气分热象重，营分扰神，血分动血；治疗原则应为在卫汗之，到气清气，入营透热，入血凉血。张宗学等[19]将RA等结缔组织病继发ILD的不同病变阶段与卫、气、营、血相关联。卫分时治疗多选用宣肺清解之品，气分时组方用药多以麻黄合杏仁复肺之升降气机，营分时治疗以清营泻热为原则，血分时治疗原则为逐瘀化痰通络。

2 中药研究

2.1 中药专方 李松伟等[20]治疗RA/ILD患者45例，对照组以强的松联合环磷酰胺治疗，治疗组在对照组基础上加用防纤汤(黄芪、白术、沙参、五味子、麦冬、生地黄、当归、丹参、鸡血藤、桑白皮、川贝母、僵蚕、地龙、积雪草、雷公藤)，结果治疗组总有效率为78.26%，高于对照组的54.55%，2组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，并且治疗组在主要炎症指标、肺功能指标、肺HRCT积分方面较对照组改善明显(P＜0.01)。欧艳娟[21]在西药常规治疗本病的基础上加用“增津化纤汤”(党参、黄芪、北沙参、生地黄、麦冬、五味子、桂枝、白术、柴胡、升麻、茯苓、丹参、莪术、山药、炙甘草)，共治疗RA/ILD患者30例，治疗后患者的主要观察指标积分(包括症状、体征及胸部CT表现、血气分析、ESR、CRP)较治疗前明显好转(P＜0.05)。陈晓云等[6]治疗RA/ILD患者80例，对照组单纯西药治疗，治疗组在对照组基础上加用丹桃化纤饮(丹参、桃仁、莪术，地龙、落得打、黄荆子)，治疗组有效率达73.33%，优于对照组的45.0%(P＜0.01)，并且治疗组的动脉氧分压、一氧化碳弥散量、肺活量及红细胞沉降率(ESR)改善程度亦优于对照组(P＜0.05)。徐俊[22]在常规西医治疗基础上，予益气活血方(太子参、黄芪、仙鹤草、当归、鸡血藤、赤芍、白芍、川芎、续断、杜仲、羌活、独活、络石藤、地龙、全蝎、甘草)治疗RA/ILD 48例，总有效率达91.7%。

2.2 中药成药

2.2.1 临床研究 杨科朋等[23]在西医治疗基础上予“三藤汤”颗粒剂联合百令胶囊治疗RA/ILD，对照组用百令胶囊(主要组成为忍冬藤、海风藤、鸡血藤、陈皮、半夏、土茯苓等12味中药)。治疗组总有效率为73.34%，高于对照组的46.67%，2组差异具有统计学意义(P＜0.05)，并且治疗组可有效改善关节症状、降低ESR，改善肺功能以及MRC呼吸困难评分方面作用明显(P＜0.05)。谢宇杰[24]在不停用甲氨蝶呤(MTX)的基础上加用“补肺通络丸”(黄芪、北沙参、丹参、赤芍、桃仁、红花、当归、苦参、茯苓、麦冬、百合、枸杞子、桂枝、炒白术、浙贝母、杏仁、厚朴、橘红、半夏、水蛭、地龙)治疗早期RA/ILD患者64例，结果提示补肺通络丸联合MTX能明显改善早期RA/ILD患者肺功能，缩小肺间质病变面积，疗效确切，安全性好。汪严等[25]研究发现新风胶囊(黄芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤)能有效改善RA患者肺气体的弥散功能，效果优于雷公藤多苷片(P＜0.05)，张永文等[11]证实升陷丸合环磷酰胺冲击治疗能够改善RA/ILD患者临床症状、肺功能及HRCT评分等，防止呼吸功能衰竭，提高生存质量。

2.2.2 实验研究 樊任珠等[26]研究显示“痹痛灵颗粒”(组成：麻黄、桂枝、蜈蚣、制川乌、桃仁等)对胶原诱导RA大鼠肺组织血管新生有一定的治疗作用，其作用机理可能与下调IL-17 mRNA高表达有关。孙玥等[27]发现新风胶囊在改善佐剂关节炎(AA)大鼠关节病变的同时，能够改善肺功能，其机制与调节异常激活的Keapl-Nrf2/ARE通路有关。

2.3 中药单体 万磊等[28]研究提示雷公藤多苷片不但能抑制AA大鼠关节炎症症状，也能显著减轻肺组织中的炎症反应，其机制可能是通过上调血清白细胞介素10(IL-10)、调节性T细胞(Treg)及Foxp3的表达，下调血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、内皮素(ET-1)及肺组织ET-1的表达，降低免疫合物的沉积，减少炎症反应对肺组织的损伤，从而改善肺功能。万磊等[29]对雷公藤甲素单体进行研究，结果显示雷公藤甲素可改善AA大鼠关节和肺部症状，其作用机制可能是通过上调Delta1、Notch3、Notch4 的表达、下调 Jagged1、Jagged2、Notch1表达，以及降低炎症反应和免疫复合物沉积相关。罗文哲等[30]观察川芎嗪对RA大鼠并发肺功能损伤的影响，结果显示川芎嗪能改善RA大鼠关节炎症和肺功能损伤。

3 小结

在 RA 中 ILD 的发生率为 10%～30%[31]，是 RA预后不良最为常见的原因之一。RA/ILD属祖国医学“咳嗽”“喘证”“肺痹”“肺痿”等范畴，因本病非单一疾病，属RA变证，所以在ILD的发病特点中会掺杂原发病RA的较多因素，因此病情复杂。部分医家从“实”论治RA/ILD，认为实邪在其中起着关键作用，且基于本病病因病机复杂，实邪主要以“痰、瘀、毒”邪起着关键作用，而非“风、寒、湿”等常邪所能概括，在临床中以“祛痰、化瘀、解毒”之法为主治疗RA/ILD。有些医家认为因脏腑亏虚，正气不足，易受外邪侵袭而导致本病，故脏腑虚损为本病主要致病原因，其中主要累及肺、脾、肾3脏，治疗本病时应首先补益脏腑。此外，临床大部分医家将以上两者观点结合，从“虚实夹杂”论治本病，根据疾病缓急、病程以及病期决定治疗方法。还有部分医家运用“卫气营血”辨证治疗RA/ILD。由此可见，本病不外乎虚实之分，发病过程可与卫气营血相关，临床医家虽治疗侧重点各有不同，但仍从疾病本身出发，辨证论治，整体把握本病发病特点，临床疗效较好。

现阶段西医缺乏针对RA关节外病变治疗的整体综合药物，而中医药治疗本病尚处于探索阶段，且研究项目较少，但现有的中医药研究取得了一定的成绩，无论在中药汤剂、成药还是中药单体方面均已证实治疗本病疗效较好，显示出中医药治疗方法的多样性，但目前临床及实验研究仍不够完善，中药单体的研究也仅局限于动物实验研究，这就需要临床医者以循证医学为指导，开展多中心、大样本、随机、双盲及对照的严谨的科学设计及药物研究，对研究结果进行系统评价，并进行细胞、分子、基因等精准研究，将传统中医药与现代医学研究相结合，为中医药治疗RA/ILD提供更多有利的证据。同时，将中医药在RA/ILD的治疗重点放在延缓疾病进展，改善肺功能，预防感染，减少西药用量及不良反应方面，对于改善病情，避免ILD发生，阻止骨破坏及ILD的进展，提高患者生存质量方面中医药都具有较为突出的优势。

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