植物状态和最低意识状态的诊疗进展
2018-02-14聂雅新综述审校重庆医科大学附属大学城医院神经内科重庆401331
聂雅新 综述,晏 宁 审校(重庆医科大学附属大学城医院神经内科,重庆401331)
植物状态(VS)和最低意识状态(MCS)是神经重症中较常见的2种严重意识障碍类型,其治疗难度大、治疗周期长、费用高,在临床工作中需要早期更准确的诊断以指导治疗方案、评估预后。VS和MCS常常处于慢性意识障碍进展过程中的不同阶段,而MCS意识障碍程度轻于VS,且预后优于VS,需仔细鉴别。在临床工作中,VS 和 MCS 常常难以鉴别,误诊率高达 37%~43%[1⁃2]。通过医学影像学及神经电生理技术的应用可显著提高诊断及预后评估的准确性,有助于医生和患者家属更好地决定医疗决策。本文对VS和MCS的流行病学、诊断新技术、治疗及预后作一综述。
1 流行病学
美国(2013年)VS人群发病率为0.2/10万~6.1/10万[3]。荷兰(2015年)最新的流行病学研究发现,荷兰VS人群患病率为0.1/10万~0.2/10万[4]。2015年德国确诊的持续性植物状态(PVS)有 1 500~5 000 人[2]。2002 年有文献报道,美国每年因急性外伤性脑损伤引起的意识障碍的发病率为56/10万~170/10万,其中MCS患者为 11.2 万~28 万人[5]。
2 病 因
VS和MCS病因类似,归为以下4类:(1)急性创伤性脑损伤,如脑挫裂伤、脑干损伤、特重型颅脑损伤等。(2)急性非创伤性脑损伤,各种原因引起的大脑急性缺血缺氧损害,如脑血管意外、休克、心脏骤停、低血压、溺水、麻醉意外等。(3)变性及代谢性疾病,如阿尔茨海默病、多发性梗死性痴呆、Pick病、Creuzfeldt⁃Jakob病,帕金森病等。(4)先天畸形,包括无脑畸形、先天性脑积水、小头畸形等[6]。
3 发病机制
各种原因导致的认知通路严重损伤是目前VS和MCS的主要发病机制。认知包括觉醒程度和意识内容两部分。觉醒程度主要依靠脑干上行网状激活系统和丘脑⁃皮层纤维连接维持皮层兴奋,而意识内容主要是丘脑⁃皮层网络、皮层⁃皮层网络构成[7]。功能影像学研究发现,与意识内容相关的区域包括脑干的兴奋中心和皮层相关区域。LONG等[8]认为,这些区域依赖上行网状激活系统连接默认模式网络(DMN)和执行控制网络,DMN主要包括楔前叶/后扣带回皮质、顶下小叶、内侧前额叶皮层的背侧和腹侧、内侧颞叶及海马等脑区,其主要与记忆、感知自身有关,执行控制网络是指背外侧额叶和顶叶大脑新皮层的连接网络,还与外部刺激的反应有关。VS患者意识内容严重损害,导致完全丧失对自身和环境刺激的反应。FINGELKURTS等[9]研究报道,MCS患者意识内容损害轻于VS,常保留对自身和外部刺激的部分感知。
4 临床诊断标准
4.1 VS临床诊断标准 国际上多采用美国MSTF标准:(1)患者对自身和周围环境失去认知,不能与他人互相交流沟通;(2)对视觉、听觉、触觉或有害刺激无持续性、重复性、目的性或随意性的行为反应;(3)不能理解表达语言;(4)存在睡眠⁃觉醒周期;(5)在医疗与护理下完全保留丘脑与脑干的自主功能;(6)大小便失禁;(7)不同程度地保留脑干反射及脊髓反射,如瞳孔对光反射、头眼反射、前庭眼反射和咳嗽反射等[10]。
4.2 MCS临床诊断标准 (1)执行简单指令;(2)通过姿势或语言表达是否(不论正确与否);(3)表达可理解的言语;(4)对环境刺激有目的的反应,而不是反射性动作,比如对有情感意义的听觉或视觉刺激是有适当的微笑或哭泣回应;通过手势或语言直接回应问题;寻找物体时表现出物体位置和路线的明确关系;用一种合适物体大小和形状的方式接触和握拿物体;眼球跟踪或凝视移动或跳跃的物体[5,11]。
5 辅助检查
5.1 行为量表 行为量表检查是辅助VS和MCS临床诊断的重要方法。目前,国内外常用的慢性意识障碍量表包括2000年英国剑桥提出的WHIM量表,以及目前最常用的CRS⁃R量表。WHIM量表包括58个条目,由觉醒、社会行为、交流、认知、记忆力5个方面构成,能够用于从昏迷到意识完全恢复整个过程意识障碍程度的评估,对于鉴别MCS特别敏感,1次评估所需时间约30~120 min。CRS⁃R 量表包含23个条目6个副表,包括脑干、皮质下和皮质分级安排的相关项目,包括听觉、视觉、运动、语言、交流、觉醒等内容,是区分VS和MCS可靠的工具,1次评估所需时间约25 min。CRS⁃R量表在意大利、西班牙及中国的信效度研究中,均提示在信度上有较好的内部一致性、重测信度、评定者间信度,在效度上具有较好的内容效度、机构效度,可以在临床工作中作为评估严重意识障碍患者意识障碍程度的有效工具[12⁃14]。在意识障碍急性期可采用格拉斯哥量表快速判断意识障碍程度,慢性意识障碍评估则可采用WHIM、CRS⁃R量表对VS和MCS进行区分。
5.2 影像学进展 目前认为,意识状态和大脑代谢率相关,逐步恢复的意识水平与逐步增加的大脑能量代谢率是相对应的,功能磁共振成像(fMRI)可通过观察大脑代谢改变间接评估意识障碍患者的残余意识功能。和健康人相比,VS和MCS患者在fMRI或PET检查中短时间内即可出现双侧大脑代谢下降40%~50%[15]。STENDER 等[16]在一项病例对照研究中(VS 14例,MCS 27例,健康志愿者19例)通过FDG⁃PET对VS和MCS患者的大脑葡萄糖代谢率进行定量分析,结果显示VS患者大脑葡萄糖代谢率是健康人的42%,而MCS是健康人的55%。其中差异最明显的是皮层的额顶叶,VS患者额顶叶葡萄糖代谢率是健康人的42%,MCS是健康人的60%,在脑干和丘脑二者代谢率下降的程度无明显差异。通过逻辑回归分析得出结论,大脑葡萄糖代谢率达到健康人的45%以上则可考虑从VS恢复至MCS。
5.3 电生理进展 不同研究小组调查发现,安静状态下监测患者的皮层脑电活动可在一定程度上反映患者的意识状态。在一项研究中,LEHEMBRE等[17]对31例不同程度的意识障碍患者完善15 min的脑电图监测后,发现VS患者比MCS患者脑电中有更多量的δ波,α波则明显减少。脑电监测中α波和δ波比率与CRS⁃R评分密切相关,二者比值越高提示意识水平越高、残余意识功能越好,可以间接反应VS和MCS意识水平。随着定量脑电图(qEEG)技术的不断发展,BENDER等[2]在2015年报道了qEEG对MCS诊断有更高的敏感性(90%)和较好的特异性(89%)。同时,脑电检测技术也是VS和MCS患者评估预后的重要检测手段,KANG等[18]、GOSSERIES等[19]在文献中报道了MCS比VS患者更容易在脑电监测中发现睡眠波,提示MCS的脑电功能联通性较VS好,而α节律、脑电反应性、睡眠波是意识障碍患者评估预后的独立预测因素。
CRUSE等[20]在一项队列研究中采用一种新型脑电监测技术对VS患者的意识状态进行床旁评估,即通过运动想象(正确的想象手指和足趾运动)时的脑电改变以评估微小的意识变化,临床中VS患者常伴严重弥漫性大脑损害而出现瘫痪、失语、失用等障碍,对医生床旁评估意识情况干扰较大,通过指令下的运动想象脑电图可有效避免这类干扰。该研究中纳入16例VS患者和12例健康对照者,发现3例VS患者(19%)在2种不同指令下可出现可重复的、稳定的脑电反应,尽管临床无任何表现。这种新型脑电监测技术可更准确地评估患者的微小意识变化和残余意识情况,有较好的敏感性和特异性,与影像学检查相比,有着更经济和便于床旁检查的优点。
5.4 诱发电位和事件相关电位 诱发电位主要包括躯体感觉诱发电位(SEPs)、脑干听觉诱发电位(BAEPs),可用来评估患者的残余意识功能及评估预后。BLUME等[15]研究发现,创伤性脑损伤患者在8 d内刺激双侧正中神经时,N18、N20不能出波提示脑干及皮层严重损害,VS或脑死亡可能性大,预后极差。该研究通过SEPs来量化脑损伤患者大脑功能的恶化程度,明确提出SEPs结果与患者的临床状态演变有相关性。FISHER等[21]发现,VS和MCS患者在SEPs检查中有明显差异,MCS患者中N20⁃P24的出现率明显高于VS患者。
事件相关电位是一种与刺激事件呈“锁时”关系的脑电活动分析技术。临床常见的事件相关电位包括失匹配负波、P300、N400 等。DE SALVO 等[22]通过对 11 例VS患者和5例MCS患者在大脑严重损伤后5~24个月内进行事件相关电位检查发现,11例VS患者中有8例P300(T0),P300(T1)均未出波,5 例 MCS 患者 P300(T0),P300(T1)均出波,但较健康人延迟,提示患者高级认知活动受损,但MCS残余认知功能较VS好。DE SALVO等[22]提出P300是VS意识恢复的潜在预测因子,同时对于难以区分的VS和MCS的鉴别有一定意义。在另一篇文献中CRUSE等[23]提出,N400对于有语言障碍(气管插管、失语等情况)的意识障碍患者的残余语言功能评估有一定意义。
5.5 经颅磁刺激 经颅磁刺激常常被用来研究大脑皮层运动在不同条件下兴奋性的变化,对于VS和MCS患者可通过评估皮质脊髓兴奋性来监测患者的残余脑功能。LAPITSKAYA等[24]通过对47例病例(VS 24例,MCS 23例)和14例健康对照者研究发现,病例组最大波幅较对照组低,运动诱发电位和感觉诱发电位潜伏时间延长、波幅变低,刺激/反应曲线更窄,提示皮层运动兴奋性下降与意识水平有相关性。ROSANOVA等[25]研究发现,经颅磁刺激结合脑电图监测可更好地评估各脑区的有效连接情况,在VS患者中经颅磁刺激可引发一个简单、局部反应提示散在、分解的联系,类似无意识的睡眠或麻醉期,所以VS患者对自身和外在刺激均无反应;在MCS患者中经颅磁刺激可引发复杂的、按一定顺序激活皮层的有效连接,类似闭锁综合征和意识清醒者。在纵向观察中,随着有效连接的不断完善,意识水平可得到一定程度的恢复,经颅磁刺激和EEG的改变往往早于临床中患者理解、交流等能力的恢复,早期监测及复查经颅磁刺激联合脑电图检查可更好地评估大脑残余脑功能和监测意识水平变化情况,对治疗及预后有一定帮助。
6 治 疗
目前,尚无特异有效的治疗方法,主要依靠生命支持治疗、高压氧、内科药物、外科干预等治疗。(1)支持治疗:患者治疗时间长、长期卧床、需长期护理,合理的营养支持、气道维护、翻身排痰、肢体康复可明显减少患者并发感染、深静脉血栓的风险[26],从而提高生存率。(2)高压氧治疗:VS和MCS早期均存在不同程度的大脑缺血缺氧,杨艺等[27]通过meta分析发现,治疗组(高压氧治疗)和对照组(非高压氧治疗)的有效率分别为67.51%和34.45%,差异有统计学意义(Z=12.16,P=0.000,OR=0.25,95%可信区间为 0.20~0.31)。对不同治疗时间窗研究的17篇文献进行合并分析显示,<60 d组和大于或等于60 d组有效率分别为63.29%和22.73%,差异有统计学意义(Z=9.72,P=0.000,OR=5.21,95%可信区间为3.74~7.27),该结论提示高压氧对于VS的治疗有明显的疗效,且治疗的最佳时间为发病后60 d之内。(3)药物治疗:临床应用较广泛的是以刺激脑干上行网状激活系统为主要目的的药物联合使用方案。基本药物包括多巴胺类药物、促中枢神经细胞代谢药物、改善神经营养药物,但文献报道给予镇静药物唑吡酮可使患者出现难以解释的行为改善[11]。(4)非药物治疗:脑刺激治疗有助于重塑神经网络,包括非侵入性脑刺激和侵入性脑刺激,对患者意识行为康复有积极作用。非侵入性脑刺激包括经颅磁刺激和经颅直流电刺激,都是通过皮质刺激诱发颅内的电流变化,需要选对恰当的刺激位点,有无创、安全、简单、经济的优点,局限是起效慢、治疗时间长。临床中最常见的侵入性脑刺激术是脑深部电刺激术(DBS),侵入性丘脑脑深部电刺激治疗可能通过加强皮质之间的相互联系,重塑神经网络,是一种比较有前景的治疗方法[28]。SCHIFF等[29]认为,广泛的大脑连接网络破坏可导致严重的意识障碍比如VS和MCS,通过6个双盲交叉研究发现,双侧脑深部丘脑中央电刺激可使MCS患者的行为反应得到改善,逻辑回归分析提示,意识功能改善和丘脑中央电刺激有相关性。对于晚期或严重的VS和MCS患者,脑深部电刺激有希望促进脑功能恢复,可能的机制是脑深部电刺激可促进大脑连接网络的重塑和皮层的代偿作用。
7 预后与转归
VS患者功能恢复困难,病死率、致残率高,但在所有病因中急性外伤性脑损伤和麻醉意外等VS患者的预后较其他类型VS预后好[15]。对于时间超过3个月的PVS患者(成年人或儿童)恢复意识的可能性极其小,而持续12个月的PVS患者(成年人或儿童)几乎没有可能恢复。对大多数PVS患者生存期为2~5年,而生存期超过10年的PVS较少见[30]。MCS意识觉醒程度和意识内容总体转归优于VS。GIACINO等[5]通过随访急性脑损伤后意识障碍患者(VS患者55例,MCS患者49例),1年后发现,MCS患者在残疾等级量表评分中较VS患者有持续的改善和更良好的结局,但研究中并未提示1年后脱离MCS的比例。
8 小结与展望
在临床工作中,医生床旁准确鉴别VS和MCS常常存在一定的困难,而通过行为量表(包括WHIM量表和 CRS⁃R 量表)、fMRI、脑电监测新技术、诱发电位、事件相关电位、经颅磁刺激等多项检查的综合、动态的监测可显著提高诊断的准确性,可在临床中更广泛地应用。治疗方面目前尚无特异性治疗方法,具有促进大脑连接网络的重塑和皮层的代偿功能的脑深部电刺激术,对严重的VS和MCS患者的症状均有明确的改善,是一项具有前景的治疗技术,可在此领域开展更多的神经网络重塑,特别是网状系统等关键区域的神经网络连接相关的基础及临床的研究。
[1]GIACINO JT,FINS JJ,LAUREYS S,et al.Disorders of consciousness after acquired brain injury:the state of the science[J].Nat Rev Neurol,2014,10(2):99⁃114.
[2]BENDER A,JOX RJ,GRILL E,et al.Persistent vegetative state and minimally conscious state:a systematic review and meta⁃analysis of di⁃agnostic procedures[J].Dtsch Arztebl Int,2015,112(14):235⁃242.
[3]VAN ERP WS,LAVRIJSEN J,VAN DE LAAR FA,et al.The vegeta⁃tive state/unresponsive wakefulness syndrome:a systematic review of prevalence studies[J].Eur J Neurol,2014,21(11):1361⁃1368.
[4]VAN ERP WS,LAVRIJSEN JC,VOS PE,et al.The vegetative state:prevalence,misdiagnosis,and treatment limitations[J].J Am Med Dir Assoc,2015,16(1):e9⁃85.
[5]GIACINO JT,ASHWAL S,CHILDS N,et al.The minimally conscious state:definition and diagnostic criteria[J].Neurology,2002,58(3):349⁃353.
[6]张雷红,蒋莉.植物状态的临床诊断[J].实用儿科临床杂志,2011,26(9):703⁃705.
[7]DI PERRI C,THIBAUT A,HEINE L,et al.Measuring conscious⁃ness in coma and related states[J].World J Radiol,2014,6(8):589⁃597.
[8]LONG J,XIE Q,MA Q,et al.Distinct interactions between Fronto⁃Pari⁃etal and default mode networks in impaired consciousness[J].Sci Rep,2016(6):38866.
[9]FINGELKURTS AA,FINGELKURTS AA,BAGNATO S,et al.Do we need a theory⁃based assessment of consciousness in the field of disor⁃ders of consciousness?[J].Front Hum Neurosci,2014(8):402.
[10]HAZELL AS.The vegetative state and stem cells:therapeutic consider⁃ations[J].Front Neurol,2016(7):118.
[11]HODELÍN⁃TABLADA R.Minimally conscious state:evolution of con⁃cept,diagnosis and treatment[J].MEDICC Rev,2016,18(4):43⁃46.
[12]ESTRANEO A,MORETTA P,DE TA,et al.An Italian multicentre vali⁃dation study of the coma recovery scale⁃revised[J].Eur J Phys Rehabil Med,2015,51(5):627⁃634.
[13]TAMASHIRO M,RIVAS ME,RON M,et al.A Spanish validation of the Coma Recovery Scale⁃Revised(CRS⁃R)[J].Brain Inj,2014,28(13/14):1744⁃1747.
[14]DI H,HE M,ZHANG Y,et al.Chinese translation of the Coma Recov⁃ery Scale⁃Revised[J].Brain Inj,2017,31(3):363⁃365.
[15]BLUME C,DEL GIUDICE R,WISLOWSKA M,et al.Across the con⁃sciousness continuum⁃from unresponsive wakefulness to sleep[J].Front Hum Neurosci,2015(9):105.
[16]STENDER J,KUPERS R,RODELL A,et al.Quantitative rates ofbrain glucose metabolism distinguish minimally conscious fromvege⁃tativestate patients[J].J Cereb Blood Flow Metab,2015,35(1):58⁃65.
[17]LEHEMBRE R,MARIE⁃AURÉLIE B,VANHAUDENHUYSE A,et al.Resting⁃state EEG study of comatose patients:a connectivity and fre⁃quency analysis to find differences between vegetative and minimally conscious states[J].Funct Neurol,2012,27(1):41⁃47.
[18]KANG XG,LI L,WEI D,et al.Development of a simple score to predict outcome for unresponsive wakefulness syndrome[J].Crit Care,2014,18(1):R37.
[19]GOSSERIES O,PISTOIA F,CHARLAND⁃VERVILLE V,et al.The role of neuroimaging techniques in establishing diagnosis,prognosis and therapy in disorders of consciousness[J].Open Neuroimag J,2016,10(10):52⁃68.
[20]CRUSE D,CHENNU S,CHATELLE C,et al.Bedside detection of awareness in the vegetative state:a cohort study[J].Lancet,2011,378(989):2088⁃2094.
[21]FISCHER C,LUAUTE J,MORLET D.Event⁃related potentials(MMN and novelty P3)in permanent vegetative or minimally conscious states[J].Clin Neurophysiol,2010,121(7):1032⁃1042.
[22]DE SALVO S,CAMINITI F,BONANNO L,et al.Neurophysiological as⁃sessment for evaluating residual cognition in vegetative and minimally conscious state patients:a pilot study[J].Funct Neurol,2016,30(4):237⁃244.
[23]CRUSE D,BEUKEMA S,CHENNU S,et al.The reliability of the N400 in single subjects:implications for patients with disorders of conscious⁃ness[J].Neuroimage Clin,2014,4(4):788⁃799.
[24]LAPITSKAYA N,GOSSERIES O,DE PASQUA VA,et al.Abnormal corticospinal excitability in patients with disorders of consciousness[J].Brain Stimul,2013,6(4):590⁃597.
[25]ROSANOVA M,GOSSERIES O,CASAROTTO S,et al.Recovery of cor⁃tical effective connectivity and recovery of consciousness in vegetative patients[J].Brain,2012,135(4):1308⁃1320.
[26]WU K,CHEN Y,YAN C,et al.Effects of percutaneous endoscopic gas⁃trostomy on survival of patients in a persistent vegetative state after stroke[J].J Clin Nurs,2017,26(19/20):3232⁃3238.
[27]杨艺,何江弘,焦辉,等.高压氧治疗植物状态临床疗效及时间窗的Meta 分析[J].中华神经医学杂志,2015,14(4):501⁃505.
[28]FOX MD,BUCKNER RL,LIU H,et al.Resting⁃state networks Link in⁃vasive and noninvasive brain stimulation across diverse psychiatric and neurological diseases[J].Proc Natl Acad Sci USA,2014,111(41):E4367⁃E4375.
[29]SCHIFF N,GIACINO JT,KALMAR K,et al.Behavioural improve⁃mentswith thalamic stimulation after severe traumatic brain injury[J].ature,2007,448(7153):600⁃603.
[30]FINGELKURTS AA,FINGELKURTS AA,BAGNATO S,et al.Long⁃Term(six years)clinical outcome discrimination of patients in the vege⁃tative state could be achieved based on the operational architectonics EEG analysis:a pilot feasibility study[J].Open Neuroimag J,2016,10(10):69⁃79.