运动锻炼在乳腺癌疾病中的影响及相关机制研究

叶国平，杨朋来，高丽娜，肖 强，王远方，孔令伟 综述，何淑云△ 审校（.北京中医药大学枣庄中医院病理科，山东枣庄77000；.枣庄矿业集团枣庄医院肿瘤科，山东枣庄77000）

目前，乳腺癌是女性人群中一类常见的恶性肿瘤，患病率高达12.5%，是女性癌症病患的第二大致死因素[1]。乳腺癌的相关危险因素呈现多样化，一般分为两大类：不可变更类（BRCA1/2）和可变更类（缺乏运动锻炼）[2]。全球约25%的乳腺癌患者与超重和久坐等因素相关。国际癌症研究机构估计，在欧盟每年有13 000人次可通过保持正常体重避免罹患乳腺癌[3]。全球范围内约38.8%～40.6%的人群久坐不动，其中因缺乏锻炼导致乳腺癌发病的人数比例约10%。自1980年以来研究人员就已开始推断运动锻炼可预防乳腺癌，并且在过去的30年里，全球范围内已有80多项研究评估运动锻炼和乳腺癌患病风险的相关性[4]。运动锻炼可减小乳腺癌的患病风险[1，3]，降低乳腺癌的复发率，以及提高乳腺癌患者的生存率。与之相关的多种生物学机制可能参与其中，包括性激素、胰岛素水平和胰岛素抵抗，炎症环境，以及氧化应激。明确运动锻炼参与抵抗乳腺癌的相关生物学机制，这不仅可以对其相关性进行更为详尽的阐述，还可以为制订抵抗乳腺癌的最佳运动方案提供科学依据。

1 运动锻炼与乳腺癌的相关性

1.1 降低乳腺癌患病风险、复发率和死亡率 国际社会中，多项研究验证了运动锻炼对乳腺癌患病风险的影响。其中的31项前瞻性研究表明，运动锻炼合并罹患乳腺癌的相对风险（95%可置信区间）为0.88（0.85～0.91）[4]。FRIEDENREICH 等[5]针对运动锻炼与乳腺癌患病的相关性进行了62例病例对照研究，其中，有47例研究目标的乳腺癌患病风险平均下降了25%～30%。COLDITZ等[6]报道称，不管是处于绝经前期还是绝经后期，每周平均锻炼7个多小时的妇女比每周平均锻炼1 h的妇女乳腺癌患病风险要低20%。美国癌症协会推荐，为了预防罹患乳腺癌，成年人每周至少5 d进行运动锻炼，每次运动锻炼最少要进行30 min，45～60 min为宜[7]。

1.2 降低乳腺癌复发率和提高乳腺癌生存率 由12 108例乳腺癌患者的数据分析得知，早期运动锻炼可以显著降低患者的全因死亡率（约18%），后期运动锻炼可降低乳腺癌患者死亡率（约30%），以及患者全因死亡率（约41%）[8]。在雌激素受体阳性肿瘤患者中，进行运动锻炼分别可降低患者全因死亡率（64%）和疾病死亡率（50%）。然而，运动锻炼对雌激素受体阴性的肿瘤患者并无明显影响。针对于此，这一相关性很有可能是由于运动锻炼影响患者体内的雌激素水平所导致，其他相关研究也发现类似的结果。乳腺癌患者平均每周运动超过3 h，可明显降低乳腺癌的复发率，并提高乳腺癌患者的生存率，同时这一联系也与运动量相关。在研究人群中，进行适当的运动锻炼可降低乳腺癌复发风险（50%）及降低全因死亡率（67%）和乳腺癌相关死亡率（49%）。其中雌激素受体阳性肿瘤患者受益最多。

目前研究结果均表明，针对乳腺癌患者，运动锻炼是一项相对方便，容易上手，且成本低廉的肿瘤干预措施，并且运动锻炼所带来的益处等同于甚至高于绝大部分其他乳腺癌治疗措施的收益[8]。

1.3 BRCA1/2基因突变携带者 在BRCA1/2基因突变携带者人群中，进行运动锻炼也可降低肿瘤患病相关风险。BRCA1/2基因突变携带者一生中患乳腺癌的风险极高，从30%到80%不等。患病风险的差异可能与患者的生活方式相关，尤其是运动锻炼。这就为乳腺癌高危人群提供了一项有效的预防措施。PIJPE等[9]研究发现，运动锻炼可降低BRCA1/2突变携带者的乳腺癌患病风险。中、低强度的运动锻炼可明显降低乳腺癌的患病率，但随着运动强度的提升，乳腺癌患病率并没有进一步的下降。有研究发现，在30岁以前进行运动锻炼的妇女人群中，平均每周运动时长与乳腺癌患病风险呈负相关；在30岁以后进行运动锻炼的妇女人群中，运动锻炼可降低乳腺癌患病风险，但运动量与患病风险无剂量相关性[9]。同时，纽约乳腺癌研究小组发现，在BRCA1/2基因突变携带人群中，青少年时期的运动锻炼与乳腺癌迟发具有相关性[10]。然而，NKONDJOCK等[11]研究发现，不同强度的运动锻炼与BRCA1/2基因相关乳腺癌的患病风险并无相关性。因此，针对BRCA1/2基因突变携带者人群中，运动锻炼对乳腺癌患病风险的影响及相关运动推荐量需要进一步的科学研究。

2 机制水平研究

2.1 性激素水平 雌激素是一类女性性激素，主要由卵巢分泌，也可见于脂肪组织。雌激素主要包括3类：雌二醇（常见于绝经前妇女）、雌酮（常见于绝经后妇女）和雌三醇（常见于孕妇）。

血液中的雌激素随着体循环移动到靶向组织和器官，并结合清蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）。这一类球蛋白主要由肝脏分泌产生，其通过具有生物活性的雌激素来调控游离雌激素与靶向组织结合[12]。性激素和乳腺癌相关研究团队重新分析全球大数据，研究绝经后妇女人群中内源性激素水平与乳腺癌患病风险的相关性。研究发现，随着机体内性激素水平的上升，乳腺癌患病风险显著提高[13]。血液中超过97%的性类固醇、雌二醇和睾酮会结合清蛋白和SHBG，只有少数未结合的会进入细胞并与类固醇受体结合。因此认为这部分游离性激素最具活性，并与乳腺癌患病风险高度相关。基于此生物学特性，雌激素可以介导细胞增殖，刺激肿瘤细胞发生发展。若未能有效调控，雌激素可通过新陈代谢产生毒性产物[14]。雌激素通过细胞色素P450酶系生成3，4⁃苯醌。此类儿茶酚雌激素苯醌（CE⁃Q）可结合DNA，形成不稳定加合物，进而影响细胞正常新陈代谢。由此可见，雌激素通过刺激产生基因毒性的自由基，进而引起细胞DNA的突变和致畸致癌[14]。

雌激素可通过结合细胞膜受体，活化细胞外信号调节激酶（ERK），进一步激活雌激素负效应，如抑制细胞凋亡，促进细胞增殖。雌激素也可与SHBG受体结合，进而活化环腺苷酸（cAMP），cAMP可以抑制ERK活性，从而抑制雌激素相关负效应。由此可见，体内SHBG与雌激素结合越多，可结合细胞膜受体的游离雌激素就越少，因此作用于乳腺细胞的相关负效应就会越低[15]。绝经期妇女体内雌激素水平会下降，因为卵巢不再分泌雌激素。然而，肥胖妇女人群的表现略有不同，因为脂肪组织仍可分泌雌激素[16]。

2.2 代谢激素水平 目前研究发现，机体胰岛素水平至少通过3种机制影响乳腺癌发生率：胰岛素通路的激活、胰岛素样生长因子（IGF）通路的激活和内源性激素的调节[2]。

胰岛素参与葡萄糖代谢过程，可促进细胞增殖。因胰岛素对细胞具有促增殖、抗凋亡和促有丝分裂的作用，因此，胰岛素可促进肿瘤细胞的生长[17]。胰岛素与胰岛素受体相结合可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶、ERK和AKT信号通路，进而促进细胞增殖，增强细胞侵袭性，加强血管再生，以及减少细胞凋亡[18]。同时，胰岛素也参与IGF的代谢活动，高胰岛素血症可促进机体内IGF的活性和合成代谢。研究发现，IGF⁃1是一类促细胞分裂素，具有促进细胞增殖、分化和转化，抗细胞凋亡的特性[17]。IGF⁃1具有6种结合蛋白（IGFBP 1～6），可结合机体内大于95%的游离IGF⁃1，进而调节机体内 IGF⁃1水平。研究显示，肥胖人群中存在慢性高胰岛素血症，这引起机体内IGFBPs含量下降，从而导致机体内游离IGF⁃1水平的升高[18]。

研究报道，胰岛素和IGF⁃1参与调节机体游离雌激素水平，从而提高乳腺癌的患病风险[19]。例如，胰岛素可激活雌激素合成酶（芳香酶），进而提高机体雌激素水平。另外，胰岛素和IGF⁃1参与抑制肝脏分泌SHBG，进一步提高了机体内游离的具有生物学效应的雌激素含量。研究发现，胰岛素和雌激素可联合促进乳腺癌细胞周期进程：胰岛素可激活乳腺癌细胞内雌激素受体α介导的基因转录，同时雌激素可通过活化MAPK进一步刺激胰岛素信号通路[19]。综上所述，高胰岛素血症，高IGF⁃1水平和低IGFBP水平等均可提高乳腺癌的发生率、复发率和致死率。因此，可通过加强运动锻炼来降低机体胰岛素和游离雌激素水平，进而减少乳腺癌的发生率、复发率和致死率。

研究报道，运动锻炼对机体内代谢激素有多种益处。运动锻炼可降低机体胰岛素水平和胰岛素耐受性，从而降低空腹血糖、IGF⁃1总量和糖化血红蛋白含量，增加 IGFBP⁃1 和 IGFBP⁃3 含量[17]。同时，运动锻炼也可提高葡萄糖和胰岛素敏感性。综上所述，运动锻炼引起的一系列相关调节是具有生物学意义的，运动锻炼通过一系列机制途径可降低机体肝脏和肌肉组织的胰岛素抵抗，提高葡萄糖代谢水平。其中，所涉及的机制途径包括：增强胰岛素信号通路，增加葡萄糖转运蛋白和mRNA含量，提高糖原合酶和己糖激酶的活性，加强肌肉组织葡萄糖代谢水平等[20]。

2.3 炎症环境 机体慢性炎症环境可促进乳腺癌的发生发展。最近研究显示，炎症环境可导致芳香酶含量的上升。芳香酶可见于人体多种组织中，如脂肪组织和胸腺组织等。芳香酶参与雌激素生物合成的关键步骤，因此，芳香酶含量的上升会导致机体内雌激素含量的升高。机体T淋巴细胞分泌的细胞因子参与机体免疫应答过程。其中，白细胞介素⁃1（IL⁃1）、IL⁃6、肿瘤坏死因子 α（TNF⁃α）和 C⁃反应蛋白（CRP）是机体炎症的生物学标志物。CRP是一类急性期蛋白，是系统炎症的生物标志物；IL⁃1、IL⁃6 和 TNF⁃α 都是促炎性细胞因子，并影响CRP的表达。观察发现，健康人群和乳腺癌患者人群相比，机体内免疫系统生物学标志物的含量具有明显差异，乳腺癌患者体内TNF⁃α和IL⁃6水平明显升高，说明乳腺癌患者免疫功能障碍[21]。另外，在乳腺癌患者人群中，CRP的表达水平与患者生存率呈现负相关效应。机体慢性炎症会促进乳腺肿瘤的发生发展，可能涉及的机制包括体液免疫的慢性激活，2型辅助T细胞（Th2）的浸润，以及原始免疫细胞的极化等[22]。有研究表明，实体瘤的发生发展与Th2细胞因子的释放具有相关性，Th1介导的炎症环境可抑制肿瘤生长。同时，慢性炎症可通过细胞因子介导具有抗炎作用的巨噬细胞极化，从而促进机体产生肿瘤生长因子及血管再生，最终达到致瘤的目的。而且，辅助型T细胞（Treg）具有抑制体液免疫和细胞免疫的作用。研究表明，Treg细胞可使机体自身获取免疫耐受，而且肿瘤细胞以及针对肿瘤细胞的机体免疫应答均可介导Treg细胞的产生。LI⁃YANAGE等[23]研究发现，乳腺癌患者的外周血中Treg细胞含量变多，而且肿瘤附近Treg含量上升更为显著。KNUTSON等[24]研究发现，特异性去除Treg细胞可以明显抑制肿瘤生长，并使得机体获得持续稳定的抗肿瘤免疫反应。有研究证据显示，自然杀伤性（NK）细胞可抑制早期和转移期乳腺癌，NK细胞参与细胞免疫并介导抗肿瘤的细胞毒性反应，其中涉及多种机制途径，如通过胞吐作用释放穿孔素、颗粒酶和颗粒溶解素等杀伤靶细胞。有研究表明，乳腺癌患者体内的NK细胞毒性作用降低[21]。

运动锻炼具有抗炎效果，这与体脂下降和抗炎环境有关。其中涉及多条机制途径，如IL⁃6水平的上升，运动导致的皮质醇和肾上腺素水平的上升等。皮质醇具有抗炎作用，儿茶酚胺可下调免疫细胞相关细胞因子的含量。运动锻炼可使机体在数小时内Toll样受体（Toll⁃like）1、2 和 4 等炎症细胞因子的表达均下降。巨噬细胞激活后形成2种类型：M1型巨噬细胞可通过产生 TNF、IL⁃6和一氧化氮（NO）来促进炎症；M2型巨噬细胞通过产生抗炎细胞因子和精氨酸酶来抑制炎症。KAWANISHI等[25]研究发现，在小鼠实验中，运动锻炼可通过抑制炎症巨噬细胞和CD8 T细胞的浸润达到抑制脂肪组织炎症的目的。常规运动锻炼可以降低机体静息状态下炎症单核细胞的比例，高强度训练可提高机体内Treg细胞的含量。这与促炎性细胞因子的表达下降和抗炎细胞因子的表达上升有关。而且，运动锻炼可以限制外周血单核细胞的迁移，如限制巨噬细胞移至炎症的脂肪组织。运动锻炼后的外周血分析得知，促炎性细胞因子，如 CRP、IL⁃2、IL⁃6 和 TNF⁃α 的表达水平下降，而Treg细胞和抗炎细胞因子，如IL⁃10和IL⁃1受体拮抗因子（IL⁃1 RA）的表达水平上升。同时，运动锻炼可刺激机体分泌释放皮质醇和肾上腺素，并介导活化NK细胞[26]。

2.4 氧化应激 越来越多的研究结果表明，氧化应激在肿瘤疾病的发生发展中起重要作用[27]。氧化应激会扰乱活性氧（自由基）和抗氧化效应间的平衡，从而导致机体中活性氧的过剩。活性氧可引起染色体畸形，DNA损伤和突变，最终抑制抑癌基因或促进原癌基因的表达。活性氧同时会引起相邻组织的损伤，并促进某些不相关的疾病发展，如基因突变引起的致癌致畸现象[27⁃28]。另外，研究发现，体外培养的肿瘤细胞系中活性氧的产生远高于其他正常组织细胞系，并且已在乳腺癌细胞中检测到氧化应激的相关标志物[28]。活性氧可促进肿瘤细胞产生血管生成因子IL⁃8，血管内皮生长因子（VEGF），并促进基质金属蛋白酶的分泌。基质金属蛋白酶可促进肿瘤微环境中的血管再生，并抑制抗蛋白酶的产生。由此可知，氧化应激可促进乳腺肿瘤中的血管再生。另外，氧化应激可通过引起血管舒张和增强肿瘤细胞的迁移从而增加乳腺肿瘤的血供，最终提高了乳腺癌浸润和转移的风险。研究报道，活性氧还可以介导抑癌基因P53的突变。P53基因参与细胞周期的调节，细胞凋亡，促进DNA修复和抑制血管再生。P53基因功能的缺失会导致细胞增殖不受控制，且受损的DNA会随着细胞连续分裂增殖进入子代细胞。最终，这一系列相关子代细胞均具有抗细胞凋亡的特性。

短时间剧烈运动会促进氧化应激，使机体处于促氧化的状态，而规律的运动锻炼会促进机体抗氧化。当进行持续稳定的运动锻炼时，机体会适应此类应激状态，并快速作出调整反应，最终排除或减少氧化应激。因此，适应规律的运动锻炼可使机体产生抗氧化保护效应。其他研究小组采用F2⁃异前列素和8⁃羟基脱氧鸟苷（8⁃OhdG）作为参数指标进行了运动抗氧化效应的实验研究[29]。在肿瘤病因学研究中，F2⁃异前列素是氧化应激相关DNA损伤类型的检测指标之一。羟自由基通过脂质过氧化反应形成F2⁃异前列素，同时，羟自由基与DNA反应可形成8⁃OhdG加合物。并且有研究表明，运动锻炼可明显降低F2⁃异前列素和8⁃OhdG的含量水平[30]。运动锻炼也可增加肌肉组织细胞中线粒体的含量，从而使机体进一步抗氧化应激。因此，规律的运动锻炼可使机体进一步氧化耐受，降低氧化应激水平。肿瘤细胞和其周围肿瘤基质中，氧化应激水平的下降会进一步防止肿瘤细胞的发生发展。

3 结 语

越来越多的研究证据表明，妇女人群中运动锻炼不但可以降低乳腺癌患病风险，而且可以降低乳腺癌复发率和乳腺癌相关死亡率。然而，目前BRCA1/2基因突变携带者进行运动锻炼对乳腺癌发生发展的影响这一相关研究仍欠缺，有文献报道称，BRCA1/2基因突变携带者运动锻炼可以降低乳腺癌患病风险，且相关机制不尽相同，这些机制包括性激素和代谢激素水平，免疫系统各类因子和氧化应激等。其中，运动锻炼对各类影响因子起到了积极有效的作用：运动锻炼降低雌激素水平，提升SHBG；降低胰岛素水平和胰岛素抵抗；降低促炎性细胞因子水平，如 CRP、IL⁃6 和 TNF⁃α，增加Treg细胞和NK细胞数量；减少氧化应激，并提升个体整体抗氧化环境能力等。

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