他汀类药物与糖尿病发病的相关性*

黎燕姗 综述，李桂琼 审校（重庆医科大学附属第二医院老年科，重庆400010）

随着经济的持续发展，人们生活方式不断改变，近几年我国居民的血脂水平有明显的升高，血脂异常的患病率增加。血脂实际上就是血清当中的胆固醇、三酰甘油（TG）以及类脂（如磷脂）等的统称。以低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）或总胆固醇（TC）升高为主的血脂异常是心血管疾病（CVDs）的重要危险因素[1]。CVDs位居全球死亡原因首位，在2015年估计全球约1 770万人死于CVDs，占70岁以下非传染性疾病全球死亡人数的37%[2]。降低血清LDL⁃C水平，可明显减少CVDs的发生及死亡风险[1]。

降低胆固醇的药物主要有以下几种，即他汀类药物、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂及其它调脂药。他汀类药物是所有患者（包括糖尿病患者）高脂血症的一线治疗[3]。关于使用他汀类药物一级预防及二级预防CVDs的一系列随机试验，证实了他汀类药物降低CVDs风险的能力[4]。胆固醇治疗研究人员协作组（CTT）研讨结果也显示，心血管危险分层带有一定差异的患者，使用此类药物进行治疗后，LDL⁃C每减少1 mmol/L，相关心血管事件的危险程度均会降低20%，同时全因死亡概率均减少10%，然而非心血管病因所导致的死亡却未有任何变化[4⁃5]。

糖尿病血脂异常的特征是高TG、高小而密低密度脂蛋白（sd LDL）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL⁃C），而在糖尿病患者预后中的起主要决定因素是sd LDL。已有研究证实sd LDL比LDL致动脉粥样硬化作用更强，因为其具有较长的半衰期，较强的动脉壁渗透性和较高的氧化应激敏感性[5]。临床研究已证实，他汀类药物可显著降低糖尿病患者循环中sd LDL⁃C及LDL⁃C的水平[6]。

1 他汀类药物作用机制及与糖尿病发病相关性

第一个他汀类药物是在20世纪70年代应用青霉菌时在其代谢产物中发现的。他汀类药物的诞生，被喻为“治疗高血脂症的一场革命”。20世纪80年代美国食品药品监督管理局（FDA）批准洛伐他汀上市，其为世界上第一个被允许临床应用的他汀类药物，这成为心血管类药物发展史上的又一里程碑。他汀类药物是通过竞争抑制胆固醇合成过程中3⁃羟基⁃3⁃甲基戊二酰辅酶A还原酶（这里所指的就是HMG⁃CoA还原酶）起作用，中止将HMG⁃CoA转化成甲羟戊酸而降低胆固醇的合成，进而使肝细胞内胆固醇水平有明显的降低，促使肝细胞表面LDL⁃C受体表达增加，促进肝细胞从血液摄取更多 LDL⁃C，使循环 LDL⁃C 水平下降[7]。此外，还可抑制极低密度脂蛋白（VLDL）合成，所以此类药物不但能明显降低血清TC、LDL⁃C以及载脂蛋白B（Apo B）的水平，同时还能降低血清TG的水平并轻微提高HDL⁃C。现临床广泛应用多种他汀类药物，常见的有辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、瑞舒伐他汀（rosu⁃vastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）等。在他汀类药物的临床应用中，发现除了降低胆固醇作用之外，还有许多其他益处，包括内皮功能改善、增加动脉粥样硬化斑块自身的稳定性、抑制血管平滑肌细胞的大量繁殖、免疫抑制、增强骨密度、抗老年痴呆等作用。这些非降脂作用的发现，进一步扩展了他汀类临床适用范围[8]。

已随访十余年的大型临床试验的数据肯定了他汀类药物在不良反应有较好的安全性，与他汀类药物带来的绝对获益相比，这些不良反应所致的绝对风险低，但仍有业界人士质疑他汀类药物治疗在持续长久时间后的安全性。随着心血管疾病和代谢性疾病发病的日趋低龄化及发病率的逐步增加，这种担忧是合理的、必要的。他汀类药物常见的不良反应主要包括肝毒性、肌毒性等。2008年进行了一项评估瑞舒伐他汀的干预实验，本次研究结果证实使用此类药物治疗后导致新发糖尿病（NOD）发生风险增加，从而引发了他汀类药物以及其糖尿病发病相关性的广泛关注[9]。来自13个RCT的90多万患者的大样本荟萃分析显示他汀类药物治疗的患者NOD发病率显着增加9%[10]。一项参考了15例安慰剂对照的RCT和5项比较高强度和低中等强度他汀类药物试验的荟萃分析，得出在平均随访时间4.2年内他汀类药物治疗下NOD的危险比为1.12（1.06～1.18）[11]。另一篇文章回顾了现有数据，得出的结论也证实他汀类药物确实将NOD的风险提高了10%，高强度他汀类药物治疗时NOD的风险可升高12%[12]。2012年，美国FDA官网上公开发表了此类药物极有可能引发血糖异常以及NOD的相关声明。同年欧洲药品管理总局药物警戒工作小组明确强调各类在欧盟市场上市的含有此类药物的药品，在产品信息当中申明NOD为常见的不良反应。于2013年，我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）重新修订此类药物使用说明书的通知当中，也明确强调了此类药物使用说明书中必须加入极有可能使血糖明显升高的相应信息。近年来的相关研究揭示，他汀类药物可能通过增加体重和内脏性肥胖或者抑制与羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG⁃CoA⁃R）活化相关的“抗糖尿病”途径来增加NOD的风险[13]。现提出的可能机制有：其一，此类药物似乎是经由减少胆固醇合成过程中所产生的各类代谢产物来影响血糖的水平。这些代谢产物包括以下几种，分别为焦磷酸法尼酯、类异戊二烯以及泛醌等[14]。已经发现减少的类异戊二烯通过下调葡萄糖转运蛋白（GLUT4）来降低葡萄糖摄取[14]。而泛醌被用于线粒体的电子传递。因此，减少胰腺β细胞中泛醌的量，可能会导致电子传递链停滞，从而减缓三磷酸腺苷的产生[15]，从而可能导致胰岛素释放减少[14]。其二，此类药物可能使血糖水平明显升高的另一种机制就是通过影响细胞内钙离子的水平。已经有研究发现使用辛伐他汀抑制葡萄糖诱导的胰腺β细胞自身的内钙离子水平的升高，这导致胰岛素释放受到极大的抑制[14]。其三，诱导肌肉疲劳并逐渐减少肌肉能量，最终全面降低运动潜力，从而使能量损耗降至最低[15]。其四，他汀类药物治疗可能会导致大多数患者骨骼肌纤维的超微结构损伤，这可能导致永久性少肌症（这里所指的就是骨骼肌萎缩），其有助于胰岛素抵抗，糖尿病前期和糖尿病的发展[15]。

2 遗传相关低水平LDL与糖尿病发病相关性

在临床观察中，血脂异常（这里所指的就是TG，TC或LDL⁃C明显升高和HDL⁃C有所降低）与升高的血糖水平和胰岛素抵抗有关，但血脂异常的遗传易感性显示出对葡萄糖相关性状的保护作用[降低空腹血糖，糖化血红蛋白（HbA1c）水平和改善胰岛素抵抗][16]。在家族性高胆固醇血症（FH）中，高血浆胆固醇水平与2型糖尿病（T2DM）风险降低有相关性[17]。一项包含25 137例FH患者的队列研究清楚地表明，FH有一个特征是T2DM患病率低至1.75%，其与未患FH的亲属的优势比为 0.62（0.55～0.69）[17]。孟德尔随机化研究显示，与低LDL⁃C水平相关的3⁃羟基⁃3⁃甲基戊二酰辅酶A还原酶基因（HMGCR）中的常见等位基因与糖尿病风险相关[11]。可以据此大胆推论遗传相关低水平LDL可能与NOD相关，而相关研究在未用降脂药物治疗的个体中，观察到低水平LDL⁃C浓度同NOD风险增加相关这一结果[18]。这需要更多的相关研究来进一步证实。

3 解决办法

3.1 生活方式改变 血脂异常同生活方式有着十分紧密的关系，因而对于具有低风险血脂水平的患者，在处方他汀类药物之前，可建议体重优化，健康饮食和足够的体力活动等相结合的生活方式干预来改善血脂水平。

3.2 监控血糖 噻嗪类利尿剂、烟酸和β⁃受体阻滞剂也可以提高血清葡萄糖水平，但是临床上并没有限制其使用。如果在生活方式改变之后依旧无法达到血脂控制目标，可以考虑加用他汀类药物强化降脂治疗。且在开始使用他汀类药物进行治疗时，针对还没有确诊为糖尿病的患病人员，可首先对其糖尿病患病的各类危险因素与心血管病的患病危险程度进行相应的评估，对于糖尿病患病风险为高危患者，在使用此类药物治疗之前对空腹血糖或是糖化血红蛋白进行筛查。其次，在运用此类药物进行治疗之前与治疗过程中，依然强调生活方式改变的重要性，推荐地中海型饮食，减少反义脂肪的摄入和增加单不饱和脂肪酸的摄入，多食用蔬菜、水果；运动以耐力和抵抗运动为宜。若患病人员在运用此类药物进行治疗的过程当中被确诊为糖尿病，强调优化生活方式及合理降糖药物的使用，有指征地对血糖与HbA1c进行控制，可继续使用此类药物[19]。

3.3 亲水性他汀类药物为宜 他汀类药物作用机制一致，但在化学结构上不尽相同。这些差异决定了他们的药代动力学的不同，这可以使不同药物被口服吸收后的分布和排泄率不同，甚至是不良反应的不尽相同，因此对于那些需要服用此类药物的患者，使用亲水性他汀类药物而不是亲脂性他汀类药物可能获益更多[20]，因为前者比后者更具肝选择性，从而降低这些药物对胰腺和脂肪细胞的作用[14]。

3.4 联合其他种类降脂药物 他汀类药物的NOD的风险是剂量依赖性的，并且可能与其HMG⁃CoA还原酶抑制能力平行[21⁃22]。而此类药物剂量的倍增平均只能进一步降低LDL⁃C 6%[23]，因而也可以选择使用此类药物同其他类型的降脂药物联合使用，比如依折麦布等[20]。依折麦布通过抑制肝脏和肠道中的NPC1L1降低胆固醇肠道吸收。抑制NPC1L1可减少肝脏摄取血液循环中的胆固醇及增加胆汁中胆固醇的排泄，净效应是降低肝脏的胆固醇池含量[24]。现有公布的数据表明，依折麦布对NOD的发病至少是中性作用，甚至可能有助于改善前文所提及的他汀类药物致NOD作用[24]。

4 展 望

他汀类药物被广泛用于CVDs的一级预防及二级预防，其除了降低血浆胆固醇以外，还有抗炎、改善内皮功能等作用，暂时还未有任何药物能替代此类药物的在CVDs中的预防及治疗效果。尽管现有大量研究提示此类药物与糖尿病发病相关，提出了可能机制，不过使用此类药物所得到的心血管获益显然超过了糖尿病的患病风险。而无论患者是否接受此类药物治疗，具有NOD强预测因素（包括年龄较大，基线空腹血糖水平较高等）者自身患有糖尿病的风险高。因此，此类药物极有可能只是在糖尿病发病风险较高的人群中导致患病。但医生和患者，仍需要意识到这一点，评估患者糖尿病发病风险和监测患者血糖情况，特别是应用强化剂量他汀治疗时。现有的研究中，不乏有许多研究或多或少的因研究设计等产生结果偏倚，从而得出了各式各样的研究结果。因此，需要高质量、无偏见的研究来明确证实他汀类药物是否与糖尿病发病相关。随着新研究数据的公布，我们需要对他汀类药物的风险与利益持续评估。

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