曲美他嗪联合丹参川芎嗪注射液对不稳定型心绞痛患者造影剂肾病的临床疗效

孔炳辉，苏强，叶自亮，李浪

随着医学技术的不断发展和进步，心脏介入治疗也得到了空前发展，每年行冠状动脉造影术（CAG）[1]或经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）[2,3]治疗的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者也呈逐年上升的趋势。研究表明，造影剂肾病（CIN）是介入治疗中常见的并发症之一，已成为医院获得性肾功能损伤的重要原因之一[4-6]。一旦发生CIN，不仅会延长患者的住院时间、增加医疗经济费用，也是导致患者短期和长期预后不良的重要因素，显著增加了患者死亡率[7,8]。此外，CIN对预后的影响也取决于造影剂对肾功能损害的程度及持续时间。因此，术前预防和及时终止造影剂对肾小管上皮细胞的毒性作用是预防CIN发生的关键措施之一。曲美他嗪作为一种新型的抗心肌缺血药物，可在不影响血流动力学的基础上提高心肌的血流灌注，改善心肌结构和功能[9-12]；而丹参川芎嗪注射液作为一种中成药，其主要成分为丹参，不仅能提高心肌的血流灌注，而且也具有较好的血小板抑制功能[13,14]。然而，目前有关曲美他嗪联合丹参川芎嗪注射液对不稳定心绞痛（UAP）患者CIN预防作用的研究甚少，缺乏相应的理论依据。本研究探讨曲美他嗪联合丹参川芎嗪注射液对UAP患者CIN的预防作用及对MACE发生率的影响，拟为临床参考提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年6月～2017年6月于广西医科大学第一附属医院诊断为UAP的135例患者作为研究对象。纳入标准：①所有患者均符合不稳定型心绞痛的诊断标准[16]；②年龄≥18岁；③了解本次研究，自愿参与本次研究且签署知情同意书。排除标准：①急性ST段抬高型心肌梗死或急性非ST段抬高型心肌梗死患者；②严重心功能不全患者（NYHA分级：Ⅲ～Ⅳ级）；③合并严重肝肾功能不全的患者；④合并恶性肿瘤，如原发性肝癌、乳腺癌及结直肠癌等；⑤近3个月内有手术史的患者；⑥合并血液系统疾病（如白血病、特发性血小板减少性紫癜）及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、系统性硬化症及类风湿关节炎）等；⑦对造影剂、曲美他嗪或川芎嗪过敏的患者；⑧近6个月内曾服用过抗结核类药物、糖皮质激素等药物患者；⑨拒绝参与本次研究的患者。根据随机数字表法将135例患者分成对照组（n=34）、曲美他嗪组（n=33）、川芎嗪组（n=33）及曲美他嗪联合川芎嗪组（n=35）。对照组中，男性18例，女性16例，平均年龄46.78±8.14岁；曲美他嗪组中，男性20例，女性13例，平均年龄46.32±7.96岁；川芎嗪组中，男性19例，女性14例，平均年龄47.12±8.16岁；曲美他嗪联合川芎嗪组中，男性21例，女性14例，平均年龄47.26±8.08岁。四组患者的年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史及用药史均无统计学差异（P均＞0.05）。本研究已获得我院伦理委员会批准。

1.2 方法所有患者均给予冠状动脉造影术（CAG）或经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）治疗。对照组根据相关指南给予标准水化治疗；曲美他嗪组在对照组基础上加用曲美他嗪（术前48 h内口服20 mg曲美他嗪，3/d，至术后第3 d），国药准字：H20055465，施维雅（天津）制药有限公司生产；川芎嗪组在对照组的基础上加用丹参川芎嗪注射液（术前48 h内静脉滴注0.9%生理盐水250 ml+丹参川芎嗪注射液10 ml，1/d，至术后第3 d），国药准字：H22026448，吉林四长制药有限公司生产。曲美他嗪联合川芎嗪组则给予曲美他嗪组及川芎嗪组的联合治疗方案。所有患者在介入治疗中均采用低渗非离子造影剂（碘海醇，iohexol），对照组用量为78 ml，曲美他嗪组用量为82 ml，川芎嗪组的用量为77 ml，曲美他嗪联合川芎嗪组的用量为81 ml，四组间碘海醇的用量无统计学意义（P＞0.05）。CIN的诊断标准参考欧洲泌尿生殖放射学会标准[17]，即使用造影剂3 d内出现的肾功能损害，主要表现为血清肌酐（Scr）水平较基线水平升高25%或0.5 mg/dl，且除外其他原因所引起的肾功能损害。

1.3 观察指标测量四组患者术前、术后24 h、术后48 h及术后72 h的血肌酐及估计肾小球滤过率（eGFR）变化，对比四组患者CIN的发生率；同时，对所有患者进行门诊或者电话随访，观察四组患者术后30 d及术后6个月主要不良心血管事件（MACE）的发生率。此外，观察并记录四组患者的基线信息，如年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史、疾病史及用药史。eGFR计算公式为：eGFR（男性）=186×（Scr/88.40）-1.154×年龄-0.203；eGFR（女性）=186×（Scr/88.40）-1.154×年龄-0.203×0.742。1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件和GraphPad Prism 5.0软件对数据进行分析处理。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，多组间均数比较采用方差分析；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。同时采用Kaplan-Meier法对四组患者进行生存分析，比较四组患者术后30 d及术后6个月MACE的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者的基线信息比较四组患者的年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史及用药史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表1。

2.2 四组患者术前、术后24 h、48 h及72 h的血肌酐及eGFR的比较四组患者术前的血肌酐及eGFR比较，显著均无统计学意义（P均＞0.05）。曲美他嗪组和川芎嗪组术后24 h、48 h及72 h的血肌酐均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），但组间无显著差异（P＞0.05）；联合治疗组术后24 h、48 h及72 h的血肌酐均低于曲美他嗪组和川芎嗪组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。曲美他嗪组和川芎嗪组术后24 h、48 h及72 h的eGFR均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），但组间无显著差异（P＞0.05）；联合治疗组术后24 h、48 h及72 h的eGFR均高于曲美他嗪组和川芎嗪组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），表2。2.3 四组患者术后CIN的发生率比较四组患者CIN的发生率为：对照组（6/34）＞曲美他嗪组（2/33）=川芎嗪组（2/33）＞曲美他嗪联合川芎嗪组（1/35），差异均有显著意义（χ2=8.172，P=0.043），图1。

2.4 四组患者术后30 d及术后6个月MACE发生率比较四组患者术后30 d MACE的发生率为：对照组＞曲美他嗪组=川芎嗪组＞曲美他嗪组联合川芎嗪组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。术后6个月MACE发生率：对照组＞曲美他嗪组=川芎嗪组＞曲美他嗪组联合川芎嗪组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），表3。

3 讨论

随着现代医学的进展，影像诊断和介入治疗取得了长足发展，造影剂肾病（CIN）的发病率呈上升趋势[17,18]。如何有效的预防CIN的发生，目前已成为国内外学者关注的重点问题之一。崔进等[19]通过对68例稳定型心绞痛患者进行研究发现，曲美他嗪能显著降低CIN的发生率，表现为术后血肌酐、血清超氧化物歧化酶和丙二醛明显优于对照组（P＜0.05），而CIN的发病率也显著下降（6.06% vs. 14.28%）。此外，姚筱等[20]通过对114例行PCI的114例患者进行研究发现，冠状动脉造影前给予川芎嗪治疗的患者，术后血肌酐、胱抑素C及CIN也显著优于对照组（P＜0.05）。本次研究中，我们的研究对象是UAP患者，研究结果表明：与对照组相比，给予曲美他嗪或川芎嗪治疗的患者术后血肌酐明显下降（包括术后24 h、48 h及72 h的血肌酐），曲美他嗪联合川芎嗪治疗组患者术后血肌酐则明显低于单一用药组（包括术后24 h、术后48 h及术后72 h的血肌酐）。并且，患者术后eGFR变化规律为：联合用药组（曲美他嗪+川芎嗪）＞单一用药组（曲美他嗪或川芎嗪）＞对照组。同时发现，曲美他嗪或川芎嗪均能降低CIN的发生率，且联合治疗组的CIN发生率进一步低于单一用药组；对患者进行术后30 d及术后6个月的临床随访发现，联合治疗组的MACE发生率也显著低于单一用药组或对照组（P＜0.05），研究结果与前人研究一致。

表2 四组患者术前、术后24 h、术后48 h及术后72 h的血肌酐及eGFR的比较

图1 四组患者术后CIN的发生率比较

目前，有关曲美他嗪或川芎嗪预防CIN的确切机制尚不明确，但大部分学说主要集中在对氧自由基的调控。研究表明，脂质过氧化物酶浓度在冠脉造影过程中显著升高，而超氧化物歧化酶和过氧化氢酶浓度则显著降低。当给予抗氧化剂治疗后，肾脏的血流动力学显著好转，表明造影剂诱导产生的氧自由基对肾小管的毒性作用可能在CIN的发病和发展中起着重要作用[21]。动物实验表明，曲美他嗪能显著减少细胞内H+、Na+及Ca2+超载，抑制氧自由基的合成，从而发挥抗细胞凋亡、细胞氧化及稳定细胞膜的多种功能[22]。此外，曲美他嗪还能促进细胞内超氧化物歧化酶（SOD）的合成，从而进一步减少氧自由基的产生，在造影剂肾病的发生中起保护作用[22,23]。而川芎嗪作为一种中成药，其主要成分是丹参、川芎。研究结果显示：川芎嗪能显著的扩张冠状动脉，增加心肌供血量，且能有效抑制血小板聚集，从而有效的维持心肌需要量的平稳[24]。此外，川芎嗪还能明显的降低血液粘稠度，显著减少心肌缺血和血栓形成的概率，从而降低术后不良事件的发生率。

表3 四组患者术后30 d及术后6个月MACE发生率

本次研究也存在以下几个优点和缺点。优点：①本次研究在国内首次探讨了曲美他嗪联合川芎嗪对UAP患者CIN的预防效果，结果显示联合用药组的效果明显优于单一用药组；②本次研究在关注CIN的过程中，也关注患者的预后效果，对患者术后30 d及术后6个月进行了临床随访，结果也显示出联合用药组的优越性。③作为一项临床研究，本次试验有严格的纳入标准和排除标准，大大降低了混杂偏倚的发生，保证了研究结果的可靠性。缺点：①本次研究作为一项单中心临床试验，研究结果是否可推广至全国各地应用，仍需要后续的临床试验进一步证实；②或许因测量仪器的不同，研究结果也可能发生相应的改变。

综上所述，曲美他嗪联合川芎嗪能治疗UAP患者，能显著减少CIN的发生率，同时也能减低MACE的发生率。但研究结果仍需后续的多中心临床试验进一步证实。