肾素⁃血管紧张素系统抑制剂治疗主动脉瓣狭窄的临床研究进展

祝 杰综述，殷跃辉审校（重庆医科大学附属第二医院心内科，重庆400010）

主动脉瓣狭窄（AVS）是一种常见心脏瓣膜病，发病率随年龄增加而升高，在大于65岁人群中有2%～7%的人罹患该病[1]。AVS是一种慢性进展性疾病，目前，尚缺乏能有效延缓或停止疾病进展、降低病死率、改善患者预后的药物。传统观点认为，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI），包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体阻断剂（ARB）用于治疗AVS患者会发生低血压、心肌灌注不足等，AVS是应用RASI的相对禁忌证。但目前多项临床研究表明，RASI治疗AVS患者安全、有效。为更好地认识RASI对AVS患者临床预后的影响，现将目前临床相关研究状况综述如下。

1 AVS的病理生理机制

健康成人主动脉瓣口面积为3.0～4.0 cm2，AVS患者早期表现为主动脉瓣增厚，不伴流出道梗阻，该阶段被称为主动脉瓣硬化。病理变化为瓣膜交界处粘连和纤维化，瓣膜变形加重了瓣膜损害，导致钙质沉着和进一步狭窄。病变进一步发展可导致主动脉瓣口面积缩小，但瓣膜面积从正常缩小至50%时几乎无血流动力学异常。进一步降低则导致流出道梗阻及进行性左心室压力负荷增加，当瓣膜面积缩小至正常1/4以下时则为重度狭窄，左心室代偿性肥厚，收缩增强以克服收缩期心腔内高压力，维持静息状态下心排血量和射血分数至正常水平，但运动时心排血量增加不足。

左心室肥厚作为代偿机制的同时也降低了心腔顺应性，导致左心室舒张末压力增高；且左心室肥厚及收缩期末室壁张力升高增加了心肌氧耗，左心室顺应性下降，舒张期末压力升高，增加了冠状动脉灌注阻力，导致心内膜下心肌灌注减少；此外，左心室肥厚还降低了冠状动脉血流储备（即使冠状动脉无狭窄），且肥厚的心肌对缺血损伤更加敏感；最终导致心肌纤维化、心室收缩和舒张功能异常。后期，患者左心室失代偿而出现肌源性扩张，因左心室高度扩张，使房室瓣环扩张而出现二尖瓣相对关闭不全，部分血液返流入左心房，可依次出现左心衰竭、肺瘀血、肺动脉高压及右心衰竭和体循环瘀血。

2 RASI治疗AVS的安全性

传统观点认为，RASI对AVS患者而言是不安全的，因其可能会导致低血压和心肌灌注不足的发生，但该观点缺乏有力的临床证据支撑，只是基于血流动力学理论而进行的推测[2]。

RASI导致外周血管扩张，在左心室流出道梗阻没有解除的情况下会导致跨瓣压力差增大，加重梗阻，从而导致低血压及心肌灌注不足的发生。然而，目前的临床研究结果却并非如此，一些前瞻性研究表明，AVS患者对RASI具有很好的耐受性，发生低血压者非常罕见。O′BRIEN 等[3]发现，RASI用于轻-中度狭窄，保留左心室功能的AVS患者是安全的且具有良好的耐受性，能明显改善患者活动耐量及呼吸困难症状。此外，CHOCKALINGAM等[4]发现，即使RASI用于不能耐受手术的重度AVS患者也具有很好的耐受性，只有在血压处于正常低限或左心室功能障碍的充血性心力衰竭患者中才会出现低血压倾向。

2017年ANDERSSON等[5]纳入的8项研究，总病例数超过8 000例的荟萃分析结果显示，RASI治疗AVS患者是安全的，不会增加患者死亡的风险，并能减少患者主动脉瓣膜置换的风险。但目前的研究所纳入的AVS患者多为基线血压正常且保留左心室功能者，对基线血压本处于正常低限或已发生低血压的AVS患者并未进行较多分析，表明RASI用于治疗基线血压正常且保留左心室功能的患者是比较安全的。

3 RASI治疗AVS的有效性

多项研究表明，RASI能降低患者心血管事件发生率及全因死亡率，改善患者远期预后。

2011年NADIR等[6]进行的一项纳入2 117例AVS患者平均随访4.2年的大型观察性研究结果显示，给予RASI治疗能显著改善AVS患者长期生存率和降低发生心血管事件的风险。2014年BANG等[7]研究发现，给予RASI治疗与AVS患者的心脏性猝死率、心血管死亡率和全因死亡率并无联系，但其在讨论部分指出，该研究之所以会得出阴性结果，可能与RASI治疗组患者本就具有较高的基线血压、体重指数、左心室质量指数和较差的左心室射血分数、肾功能等有关，给予RASI治疗或许已改善了患者较差的基线状况带来的高死亡风险。

2015年BURON等[8]进行了一项队列研究，该研究在丹麦全国范围内共纳入11 560例给予RAIS治疗的AVS患者，并根据患者基线状况匹配11 560例未给予RASI治疗的AVS患者，结果显示，给予RASI治疗能明显降低AVS患者的全因死亡率、心血管死亡率和主动脉瓣换瓣率。给予RASI治疗不仅在换瓣术前使AVS患者获益，在瓣膜置换术后给予RASI治疗仍能改善患者预后。

2014年GOEL等[9]对1 752例因重度AVS行外科主动脉瓣置换术患者进行了研究，结果显示，术后给予RASI治疗的患者1、5、10年生存率均显著高于未给予RASI治疗的患者。

2017年OCHIAI等[10]进行了一项回顾性研究，共纳入560例行经导管主动脉瓣换瓣术患者，平均随访6个月，结果显示，给予RASI治疗能显著降低患者术后全因死亡率。同年，ABOYANS等[11]进行的一项回顾性研究也提示，给予RASI治疗尤其是RAB，能显著改善AVS患者主动脉瓣换瓣术后长期生存率。

4 RASI治疗AVS的机制

目前的研究结果表明，RASI很可能给AVS患者带来临床获益，降低患者全因死亡和发生心血管事件的风险[6]，降低瓣膜置换的风险[8]。但目前机制尚不完全清楚，可从疾病的病理生理过程来推断其可能的机制。

4.1 RASI的心脏保护作用 近期有研究表明，脂质沉积、慢性炎症与主动脉瓣膜纤维化及钙化具有错综复杂的联系[12]，该种病理变化与冠状动脉粥样硬化十分相似。实际上，由于AVS与冠心病具有很多共同的危险因素，常合并存在于同一患者中。加之AVS降低了冠状动脉血流储备不足（即使冠状动脉无狭窄）。DAGENAIS等[13]研究表明，合并冠心病或心肌缺血的AVS患者能从ACEI的心脏保护作用中获益。

4.2 改善瓣膜纤维化及钙化 有研究表明，肾素-血管紧张素系统（RAS）在AVS疾病的早期就已被激活，并在AVS的进展过程中具有非常重要的作用[14]。RAS激活后可促进瓣膜纤维化、钙化，而瓣膜纤维化、钙化正是AVS疾病进展及恶化的关键因素。O′BRIEN等[15]研究发现，狭窄的主动脉瓣膜中血管紧张素转化酶和血管紧张素Ⅱ水平显著升高。CÔTÉ等[16]研究也发现，血浆血管紧张素Ⅱ水平与人类主动脉瓣膜慢性炎症具有显著相关性，并在后续的研究中发现，给予ARB治疗能降低AVS患者主动脉瓣重量和重构评分[17]。DWECK等[18]采用18-氟脱氧葡萄糖和18-氟-氟化钠作为示踪剂的正电子发射断层扫描/CT检查结果显示，钙化是AVS的主要致病因素。一项通过CT检查评价AVS的研究表明，主动脉瓣钙化程度与跨瓣压力梯度具有显著相关性[19]。O′BRIEN 等[20]研究也发现，给予 ACEI治疗能显著降低主动脉瓣中钙盐沉积。

4.3 延缓血流动力学障碍进展 AVS主要的病理生理改变是收缩期左心室压力负荷增加，收缩增强以克服收缩期心腔内高压力，而此时主动脉瓣膜已狭窄，在血流动力学方面可表现为跨瓣压差及跨瓣峰值射血速度（PAJV）增加，PAJV被视为是反映AVS疾病进展程度的可靠指标。多项研究证明，给予RASI治疗能有效延缓AVS患者的病情进展。2013年CAPOULADE等[21]回顾性分析了338例AVS患者的临床及心脏超声检查资料，以PAJV年增长率作为评估AVS病情进展的指标，平均随访（6.2±2.4）年，结果显示，ARB 治疗组患者PAJV年增长率具有显著降低趋势，且在调整加权变量后，ARB治疗组患者PAJV年增长率仍显著下降，表明ARB能延缓AVS的恶化速率。2015年YAMAMOTO等[22]进行了一项前瞻性观察研究，纳入359例年龄大于50岁的退行性主动脉瓣疾病患者，随访观察3年，结果显示，当PAJV＞2 m/s时给予ACEI治疗能显著减缓PAJV的进展；且当PAJV＜2 m/s、主动脉瓣未出现明显狭窄时，给予ARB治疗也能显著延缓主动脉瓣口面积的缩小。

4.4 改善左心室重构 AVS患者左心室收缩力增强以维持静息时正常的心排血量，由此可逐渐引起左心室肥厚，导致左心室舒张期顺应性下降，舒张末期压力升高，最终导致左心室重构及舒张功能恶化。RASI能抑制RAS过度激活，改善左心室肥厚、左心室重构和左心室功能障碍所致的不良预后。2014年DALSGAARD等[23]进行了一项随机对照试验，纳入44例重度AVS患者并随机接受群垛普利（22 mg、每天1次）或安慰剂治疗，随访49 d，结果显示，群垛普利治疗组患者左心室收缩末期容积和N末端脑钠肽前体下降幅度均更为显著。BANG等[24]回顾性分析了一项随机对照试验的数据，并根据患者是否给予RASI治疗重新分组，平均随访（4.3±0.9）年，结果显示，RASI能显著延缓 AVS 患者左心室重量的增加。2015年BULL等[25]进行了一项前瞻性随机双盲对照研究，共纳入100例中-重度无症状AVS患者，随机接受雷米普利（10 mg，每天1次）或安慰剂治疗并随访1年，结果显示，给予ACEI治疗能缓慢而持续降低该类AVS患者左心室重量。2017年OCHIAI等[10]回顾性分析了接受经导管主动脉瓣换瓣术AVS患者的临床资料，根据患者术后是否给予RASI治疗进行分组，随访6个月发现，RASI治疗组患者左心室重量指数回落更为明显。2017年GOH等[26]回顾性研究了428例重度AVS而保留左心室射血功能患者的临床及超声检查数据，结果显示，RAB能显著降低左心室重量指数及延缓左心室病理性重构。然而，HELSKESUIHKO等[27]研究却表明，给予ARB治疗并未对左心室重构产生积极影响。

5 小 结

目前的研究结果与临床实践存在较大差异。传统临床观点认为，RASI可导致AVS患者低血压及冠状动脉灌注不足的发生，RASI禁用或慎用于AVS患者。但现有的临床研究多表明，RASI治疗AVS是相对安全的，低血压的发生非常罕见，并可通过RASI的心脏保护作用、延缓瓣膜纤维化钙化、延缓血流动力学进展和改善左心室重构等改善患者的临床预后。但目前的临床证据多来自回顾性研究和小样本随机对照试验，证据水平不足，尚期待大型随机对照试验证实给予RASI治疗AVS患者的安全性及有效性。

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