新辅助化疗在宫颈癌中的应用

史 迪综述，唐均英审校（重庆医科大学附属第一医院妇科，重庆400016）

宫颈癌是全球女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，且年轻化趋势日趋明显。全球每年有宫颈癌新发病例约52.9万，死亡病例约20.0万，而在我国每年约有新发病例13.2万和死亡病例3.0万，均居于世界的第2位。虽然宫颈癌的筛查率提高，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗也在逐渐应用于临床，但宫颈癌仍然造成了非常严重的社会和经济负担[1-3]。新辅助化疗（NACT）于1982年由FREI提出，是指在实施局部治疗（如手术和放疗）前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小及尽早杀灭看不见的转移细胞以利于后续的手术、放疗等治疗。现主要用于局部晚期宫颈癌（LACC），LACC广义上指ⅠB2～ⅣA期巨块型宫颈癌（肿瘤直径大于或等于4 cm），狭义上是指局部肿瘤直径大于4 cm的早期宫颈癌[4-5]。因其肿瘤体积大、侵袭范围广，且大多与周围组织分界不清，手术难度大，而NACT则从一定程度上缓解了这些困难，对于部分难以进行手术的患者来说，增加了手术机会，从而也多出了一项治疗选择。

1 NACT药物选择

1.1 常用药物 NACT应用较广泛的药物有顺铂、博来霉素、阿霉素、长春新碱、异环磷酰胺、氟尿嘧啶等。BVP（博来霉素+长春新碱+顺铂）方案是目前前瞻性研究中最为经典方案，可以获得80%的缓解率，患者耐受性好，但对腺癌的有效率仅有67%[6]，其他常用方案有TP（紫杉醇+顺铂）、BIP（博来霉素+异环磷酰胺+顺铂）、PVBM（顺铂+长春新碱+博来霉素+丝裂霉素）方案等。近年来，随着NACT的应用与发展，诸多新药如泰素（紫杉醇注射液）、多紫杉醇、健择（注射用盐酸吉西他滨）等也逐渐应用于临床。

1.2 给药途径 常用的给药途径有静脉给药及介入化疗，介入疗法是指将化疗药物从脏器的动脉注入，经组织细胞充分吸收后剩余的药物再经静脉流出，二次到达肿瘤区域发挥抗肿瘤作用，使肿瘤微血管内药物密度增高。子宫动脉介入则是经单侧股动脉插管，选择插至子宫动脉，行灌注化疗。TSUBAMOTO等[7]进行的NACT给药途径的相关临床试验，提出子宫动脉栓塞化疗与静脉化疗在近期疗效与远期预后方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但静脉化疗相对安全、简易及经济，所以更为推荐从静脉给药。宋红林等[8]回顾性分析87例行NACT后手术的宫颈癌患者，比较行介入化疗（包括子宫动脉介入及髂内动脉介入）与静脉化疗，介入化疗组对于静脉化疗组，在3、5年生存率方面未见明显改善，但在术后病理宫颈间质深层浸润方面，介入化疗少于静脉化疗，且差异有统计学意义（P＜0.05）。总体来说，介入化疗对于患者来说，一方面具有一定创伤性，且风险较大，另一方面价格昂贵，而从静脉给药相对安全、简便、经济，在临床上更为推崇及常用。

2 术前NACT的应用

术前NACT，即行1～3个疗程NACT后，行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主淋巴结清扫术（达芬奇机器人、腹腔镜或开腹）。NACT用于宫颈癌术前主要原因：（1）NACT 使瘤体缩小，降低手术难度；（2）减少相关术中并发症（如术中邻旁组织损伤，减少出血量等）；（3）降低术后病理高危因素；（4）对于放疗不敏感的患者来说，增加一项治疗选择，但其预后仍需大量循证医学证据来证明；（5）NACT可对病灶大小、淋巴结转移、病理分化程度进行有效控制，有利于在完整切除肿瘤的同时，减少肿瘤细胞术中播散率及术后转移复发率，进一步扩大手术适应证，使原先手术困难及无法手术的患者获得手术机会，并降低术后补充放疗率；（6）部分患者对于治疗后的性生活质量及卵巢功能有一定的要求，同步放化疗对于宫颈癌患者的卵巢功能及阴道有不可逆的损伤，而NACT后进行手术在一定程度上满足了这部分患者的要求。

GONG等[9]回顾性分析800例宫颈癌患者，其中NACT联合手术组对比直接手术组，总体术后并发症及尿管保留时间前者均优于后者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。YANG 等[10]前瞻性分析 219例宫颈癌患者，在脉管侵犯及深肌层侵犯方面，NACT联合手术组均少于直接手术组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。陆佳红等[11]回顾性分析170例ⅠB2～ⅡA期患者，在手术时间、术中出血量方面，NACT联合手术组均优于直接手术组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；在深肌层侵犯、脉管侵犯及盆腔淋巴结转移方面，NACT联合手术组均优于直接手术组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。PENG等[12]研究的关于NACT联合手术对比直接手术组的meta分析提示，在淋巴结转移及深肌层浸润方面，直接手术组均多于NACT联合手术组，且差异均有统计学意义（P＜0.05）。随着 NACT的应用及发展，术前行NACT的优势也越来越被认可，现已逐步成为LACC的治疗选择之一。但对放疗不敏感的患者在增加一项治疗选择方面还缺乏大量的研究，在没有大量循证医学证据之前还应谨慎应用。

3 放疗前NACT的应用

对于放疗前的NACT，目前普遍认为，NACT可减少肿瘤乏氧细胞的数量，增加放疗对肿瘤细胞的敏感性，同时也避免了同步放化疗因治疗强度的增加而使患者耐受性降低的缺点。DASTIDAR等[13]分析590例ⅡB～ⅣA期宫颈癌患者，其中NACT联合同步放化疗对比单独同步放、化疗组，前者的缓解率高于后者，局部治疗失败率分别为87.5%、94.4%，而后者的胃肠道反应较前者严重，但是该研究随访仅12个月，缺乏长期随访的研究。MANEO等[14]对ⅢB期宫颈癌的观察结果显示，NACT联合放疗患者与单纯放疗患者相比较，其5年无瘤生存率分别为30%、27%，提示放疗前行NACT并未提高患者生存率。目前多项Ⅲ期临床试验结果提示，在放疗前应用NACT，无瘤生存率及总生存率并未得到明显改善，在没有更新更有价值的循证医学证据之前，放疗前的NACT不宜提倡[15]。

4 妊娠期宫颈癌NACT的应用

4.1 共识 目前对妊娠期宫颈癌应用NACT达成的共识：（1）对于淋巴结阴性的ⅠB1期且肿瘤直径小于2 cm的妊娠中晚期孕妇，可考虑行NACT；（2）对于ⅠB1期（肿瘤直径2～4 cm）的淋巴结阴性患者，可考虑NACT，或者在淋巴结切除前应用NACT；（3）ⅠB2～ⅡB期患者，推荐NACT，直至胎儿分娩成熟。

4.2 药物选择及预后 妊娠期不同药物的选择可能在一定程度上对胎儿及新生儿产生影响。抗代谢类药物[如甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿嘧啶（5-FU）等]和烷化剂[如环磷酰胺（CTX）和苯丁酸氮芥]、长春碱类和抗生素类药物等对胎儿及新生儿发育影响最大[16]。有些药物如CTX、阿霉素等可从乳汁中排泄，可能对行母乳喂养的新生儿产生毒性。妊娠期宫颈癌的NACT，现常用的药物方案有TP方案（紫杉醇+顺铂）、顺铂单药化疗等。DAWOOD等[17]回顾性分析28例以顺铂为基础进行NACT的妊娠期宫颈癌患者，其中71.4%有效（即部分缓解或完全缓解），21.4%病情稳定，只有2例无反应至病情进展，其中大多数妊娠期妇女获得了良好的预后，但是缺乏一个长期的对产妇及新生儿的随访。现有部分文献认为，NACT在妊娠期宫颈癌治疗中是一项非常有吸引力和可行的选择，NACT对瘤体反应良好的妊娠期宫颈癌患者有延长孕周的作用[18-19]，但由于妊娠期的特殊性，对于孕产妇、胎儿毒性及新生儿预后的长期随访方面的研究仍然十分缺乏。

5 NACT在宫颈癌中的应用现状及争议

2015年FIGO妇癌报告指出，NACT理论上可缩小肿瘤体积并减少术后病理高危因素，但同时也有学者指出，在减少病理高危因素的同时也可能隐匿着这些高危因素，使术后需要补充放化疗的患者遭到误判，使其未得到足够的补充治疗；另一方面，对于NACT在宫颈癌中的应用，对于其生存率方面一直存在争议，所以，2017年NCCN指南一直未对任何期别的宫颈癌推荐NACT[15]。

苏玉带等[20]对NACT后的宫颈癌进行meta分析，得出NACT能够降低LACC术后病理高危因素的发生率，但不影响长期生存率。HE等[21]所进行的一项meta分析同样提示，NACT联合手术组对比单独手术组，对生存率方面并无明显改善。LEE等[22]回顾性分析443例ⅠB～ⅡB期宫颈癌患者，其中NACT联合手术组对比同步放、化疗组，总生存率也无明显改善。GUO等[23]回顾性分析621例ⅡB期宫颈癌，其中NACT联合手术组与同步放化疗组的5年复发转移率分别为19.1%、32.4%，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组5年总生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究根据WHO实体瘤疗效评价标准（完全缓解：肿瘤完全消失；部分缓解：肿瘤大小减少50%或更多；稳定：减少肿瘤大小小于50%或肿瘤扩大25%或更小；进展：肿瘤体积增大或出现新的病灶）将NACT联合手术组分为NACT有效组与NACT无效组，结果显示，对比同步放化疗组，NACT有效组的无瘤生存率与总生存率均较高，且差异有统计学意义（P＜0.05）。总之，目前大多数研究均认为NACT并不能改善总生存率，但对术中并发症及术后病理的改善在逐步认可中，其具体的作用也在进一步研究。

6 小结与展望

随着NACT在临床中的应用，现已成为肿瘤领域的热点。有部分研究提示，瘤体对NACT的敏感性可作为预后的一个指标，如LI等[24]回顾性分析853例宫颈癌患者，NACT有效组的无瘤生存率高于无效组，Cox回归分析显示，临床疗效可作为无瘤生存率的独立预测指标。BUDA等[25]回顾性分析446例LACC患者，得出对NACT的最佳病理反应是生存的有力预测因子。GADDUCCI等[26]在意大利所进行的一项多中心回顾性研究也得出了同样的结论，这点或许可以作为一个衡量点，对临床上宫颈癌患者治疗方案的选择提供一个有力的支持。对NACT敏感性相关研究也在进行中，MORISHITA等[27]研究得出，有丝分裂阻滞缺陷蛋白2（MAD2）的表达可预测NACT对LACC的疗效。GADDUCCI等[28]研究得出，环氧合酶-2（COX-2）也可以作为预测宫颈癌患者预后的指标之一，当患者COX-2高表达时，往往预示着预后较差及生存率不理想。

将NACT应用于宫颈癌患者中，因其具有能降低手术难度、减少手术并发症及术后病理高危因素等优点在逐渐被认可，但其生存率方面仍存在争议，其他对宫颈癌治疗的意义也在不断研究中。对于NACT在宫颈癌中的应用，化疗的时机、具体用药方案、疗程及周期等尚未统一和规范，还需有更多、更有价值的前瞻性、随机研究报告来证实NACT在宫颈癌治疗中的意义。

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