肝硬化并发门静脉血栓研究新进展

陈 丽综述，陈伟庆审校（重庆医科大学附属第二医院，重庆400010）

门静脉血栓（PVT）是肝硬化晚期患者的常见并发症，可进一步增加门静脉高压，导致食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、肝性脑病等严重并发症，进而降低了患者的生活质量，并增加了患者死亡风险。因此，需要更加完善对PVT危险因素的预判、动态监测及预防治疗。现将目前肝硬化合并PVT危险因素及预防治疗研究现状进行综述，以期对未来研究方向具有一定的启发作用。

1 PVT概要

PVT是指门静脉主干及其分支、肠系膜上、下静脉及脾静脉内血栓形成，根据血栓程度分为部分闭塞性血栓及完全闭塞性血栓，也可根据血栓形成快慢分为急性血栓、慢性血栓。在BavenoⅥ共识会议中专家小组又提出了新的分型方法[1]，具体涉及血栓形成位置、出现时间、潜在疾病及血栓闭塞程度，更加全面地从解剖结构、功能方面将PVT细化分型，以辅助临床治疗。

PVT在普通人群中患病率为1.0%[2]，而在肝硬化患者中发病率可高达0.6%～26.0%，尤其在门静脉高压症脾切除术后及重度肝硬化患者中发病率明显增高[3]。据文献报道，全世界因肝硬化死亡人数可达1 000万例以上[4]，其中最多的死亡原因是门静脉高压所致食管胃底静脉曲张出血，而PVT则会加重门静脉高压，因此，需极度重视并解决肝硬化患者中PVT形成问题。

2 PVT形成机制

PVT形成原因由全身遗传因素及局部因素组成。遗传因素包括骨髓增生异常、凝血酶原基因突变（G20210A）、天然抗凝蛋白缺陷症、阵发性睡眠性血红蛋白尿等；局部因素包括败血症、术后感染所致门静脉损伤和药物（避孕药、激素）等。从病理角度分析则主要包括门静脉血流动力学变化、血液凝血状态改变和血管内皮细胞受损。

2.1 门静脉血流动力学变化 肝硬化是由于各种原因导致肝脏纤维化，使得肝脏血管受压形成高压，进而加大了入肝血流的压力，造成了门静脉高压。随着时间推移，门静脉逐渐增宽，血流量先增加、瘀滞，后减少、反向形成涡流，逐渐形成血栓。且伴随慢性血栓形成，门静脉侧支循环大量开放。据文献报道，门静脉流速小于15 cm/s，脾静脉大于9.5 mm[5]，门静脉直径大于15 mm[6]可作为预测PVT形成的指标。部分患者门静脉系统侧支循环大量开放后，门静脉直径相对变小，一方面，虽可以缓解门静脉高压所致门静脉增宽；但另一方面，若迅速减少门静脉血流量，使门静脉直径变窄，血流速度相对增快，增加了对血管的冲刷作用，损伤了门静脉血管内膜，进一步增加了血栓形成风险。临床中广泛使用非选择性β受体阻滞剂降低门静脉血流量以降低其压力，从而缓解食管胃底静脉曲张出血，但其对PVT形成是否具有促进作用尚有待于进一步研究明确。

2.2 血液凝血状态改变 过去研究表明，随着肝硬化患者肝功能降低，肝脏合成凝血因子减少，同时，脾功能亢进导致血小板减少，双重凝血功能障碍使患者处于低凝易出血状态。然而，临床表现却恰恰相反，肝硬化患者多表现为门静脉高压导致食管胃底静脉曲张出血，而少有皮下、牙龈及肠道等出血。后续研究发现，肝硬化患者凝血酶及凝血因子Ⅷ（FⅧ）减少的同时，抗凝物质蛋白C及蛋白S也减少，且以抗凝物质减少为主，使患者处于相对高凝状态。有研究表明，FⅧ/蛋白C值可预测PVT形成，当肝硬化失代偿期时，尤其在肝功能Child pugh C级时，FⅧ增多，血液处于相对高凝状态，极易发生PVT[7]。TANG等[8]对151例肝硬化患者进行了相关研究，结果显示，蛋白C、S随着肝功能恶化而减少，但与PVT形成并没有直接关系。且由于该研究对照组例数差异稍大，故可能存在偏移，需更进一步研究明确抗凝物质减少与PVT的相关性。

2.3 血管内皮细胞受损 门静脉血管内皮细胞受损多数是由于细菌直接感染、肠道感染转移、门静脉高压症脾切除术、经颈静脉行肝内门体分流术（TIPS）等所致。受损的内皮细胞中的Ⅲ因子暴露是血栓形成的始动因素。且PVT可导致难治性腹水，并发急性感染性腹膜炎，炎症介质释放入血，从而加重血管内皮细胞损伤。

3 PVT形成的相关危险因素及预测指标

PVT形成主要危险因素为肝功能恶化、门静脉高压症脾切除术、门静脉血流速度减慢、门静脉直径增宽及脾脏厚度增加。BUREAU等[9]指出，腹部肥胖也可作为一个危险因素。而独立危险因素预测指标主要为肝功能评分（Child pugh分级及meld评分）、D-二聚体、门静脉速度、门静脉宽度及脾脏厚度。

3.1 肝功能 肝功能恶化与PVT形成相互作用，肝硬化患者的肝脏合成功能降低，凝血功能处于动态失衡中，以抗凝物质减少为主。NERY等[10]研究结果显示，肝硬化患者中PVT形成率为10.0%～25.0%，其中以Child C级最多。另有研究随访了一批肝功能为Child A、B级患者1～5年，PVT患病率分别为4.6%、10.7%，由此可见，PVT形成好发于肝功能恶化患者[3]。

3.2 门静脉高压症脾切除术后 由于晚期肝硬化患者门静脉高压形成，引起脾功能亢进，造成血小板明显降低，极易诱发皮下、牙龈及食管胃底静脉出血，故目前多采用脾切除术来降低出血风险。但术后血小板迅速增多、脾静脉残端涡流形成，易导致血小板集聚而形成血栓。

3.3 门静脉直径与流速 肝硬化患者肝脏内部结构改变导致门静脉高压形成，使门静脉直径增宽及流速下降，从血流动力学方面增加了血栓形成风险。有研究提出了门静脉直径及流速对血栓形成的预测范围[5-6]，但该观点尚未达成普遍共识，需要更多研究予以支持。

3.4 血浆D-二聚体 D-二聚体为纤维蛋白原降解产物，临床常将其作为血栓预测指标，灵敏度较高，但特异性较低。LIN等[11]指出，D-二聚体及门静脉宽度可作为PVT独立危险因素。也有研究表明，D-二聚体不能作为血栓预测指标，因D-二聚体源于继发性纤溶，当D-二聚体升高时血栓已经形成。但可以肯定的是，血浆D-二聚体对PVT形成具有较高的灵敏度，因此可以提示诊断无症状性PVT形成。

3.5 脾脏厚度 肝硬化患者门静脉高压形成，导致脾脏增大，而PVT使脾脏更进一步增大。OGREN等[2]指出，脾脏厚度可体现门静脉高压程度，可作为PVT形成独立危险因素。COLLI等[12]提出，血小板计数与脾脏长度比值可作为食管胃底静脉曲张程度分层的新指标，以评估血栓形成所致曲张静脉破裂出血的风险，但其可靠性尚有待于进一步明确。

3.6 其他 GIROLAMI等[13]指出，由于凝血功能异常，FⅧ/蛋白C值也可预测PVT形成，尤其在肝功能Child C级时，FⅧ增多明显，该指标可靠性更高。ZOCCO等[7]指出，门静脉侧支循环最大流速大于10 cm/s、流量大于400 mL/min时，PVT形成风险明显增加，因此，侧支循环流速及流量也可作为一个参考指标。

4 PVT形成的预防及治疗措施

早期PVT形成患者可无明显临床症状，故相关检查[门静脉系统彩色多普勒超声检查或门静脉系统CT血管造影（CTA）]及监测尤其重要，可早期诊断。临床观察中发现，PVT部分可自行溶解，部分可进展，部分可保持稳定。目前，治疗措施主要包括抗凝治疗、TIPS、溶栓和肝脏移植。日本学者进行的一项对过去10年539例肝硬化患者的调查问卷结果显示[予以达那肝素、华法林、低分子肝素（LMWH）治疗]，部分患者有局部左支或右支PVT形成，也有未进行抗凝治疗血栓再通者，生存分析提示，未进行治疗的PVT患者预后仍良好[14]。也有研究表明，抗凝治疗可明显增加PVT部分及完全再通率，降低血栓进展率，也不会明显增加食管胃底静脉曲张破裂出血风险[15-16]。CERINI等[17]发现，进行了脾切除术及TIPS患者具有较高的血栓形成风险，需长期预防性抗凝治疗。有研究表明，抗凝治疗可明显降低PVT形成风险[18]。

4.1 抗凝治疗

4.1.1 治疗指征与时间 美国胸科协会第9版《关于抗血栓预防及治疗指南》建议，肝硬化合并PVT患者有临床症状者需予以抗凝治疗，而无症状者可暂不处理，予以观察[19]。对于急性PVT形成、PVT合并肠系膜静脉血栓形成[3]、脾切除术及TIPS后，不管是否有症状均应予以抗凝治疗。为预防血栓延伸至肠系膜静脉，通常建议予以急性PVT形成患者抗凝治疗3个月以上，尤其对脾切除术及TIPS后患者，需长期抗凝治疗。若抗凝治疗中断，即使PVT再通，仍有较高的再发PVT风险。且ZHANG等[20]指出，早期联合抗凝治疗更能降低门静脉高压术后血栓形成风险。

4.1.2 抗凝药物类别

4.1.2.1 LMWH LMWH增加了抗凝血酶活性，主要为抗X因子，从而减少部分凝血因子，起到抗凝作用。但临床中对X因子监测较少，且肝硬化本身所致抗凝血酶（ATⅢ）减少，导致Ⅹ因子同时减少，故对Ⅹ因子监测来评估抗凝效果具有一定偏差。ZHANG等[21]指出，预防性应用LMWH抗凝治疗可减少脾切除术后血栓形成，提高PVT形成后再通率，故LMWH的有效性是明确的，但需要更准确地评估抗凝疗效的监测指标，以便达到更好的抗凝效果，也可减少出血事件的发生。

4.1.2.2 维生素K拮抗剂 主要抑制维生素K依赖的相关凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ）而发挥抗凝效果，代表药物为华法林。但口服华法林出血概率较高，需密切随访国际标准化比值（INR），而肝硬化本身所致INR明显延长，故无法较准确评估华法林的抗凝效果，增加了出血风险。目前，临床中有应用血栓弹力图监测凝血因子的研究，但具体监测效果需更多研究予以支持。

4.1.2.3 新型口服抗凝剂（DOAC） 代表药物中有达比加群、利伐沙班、依度沙班等，较常用于心血管疾病，但在肝硬化患者中应用相对较少。达比加群30 min起效，明显快于华法林（36～72 h）[22]，可更快控制急性 PVT 形成的发展，但由于DOAC目前无明确拮抗剂。虽然出血风险较一般抗凝药物低，但对于出血患者预后控制差，故临床上对于DOAC的应用谨慎。DE GOTTARDI等[23]提到一项多中心研究中应用DOAC于肝功能Child A级患者中，考虑出血风险，而不建议用于失代偿期肝硬化患者中。NAGAOKI等[24]研究了达那肝素抗凝治疗2周后更换为依度沙班与华法林，两组患者疗效无明显差异，故可将依度沙班作为抗凝有效药物。目前，对DOAC进行的研究较少，无明确临床药物试验，无法准确判定其疗效及风险，需更多临床对照研究予以明确。

4.1.2.4 普通肝素 普通肝素可用于深静脉血栓抗凝治疗中，控制活化部分凝血活酶时间在正常范围的1.5～2.5倍。但肝硬化患者在未抗凝状态下活化部分凝血活酶时间常明显延长，故此指标监测抗凝效果不准确；且普通肝素易诱发血小板减少，使肝硬化患者血小板进一步降低，故在肝硬化患者中应用较少。

4.1.2.5 ATⅢ ATⅢ的活性在脾切除术后PVT形成中具有重要作用，由于脾切除术后ATⅢ活性降低，患者处于高凝状态，容易导致血栓形成。CARNEVALE等[25]提出，肠源性内毒素会刺激肠道内皮细胞产生FⅧ，使血液处于高凝状态，故需避免术后肠道感染。GONG等[26]指出，ATⅢ的应用不仅不会增加脾切除术后出血风险，还可调节患者凝血与促凝血的动态平衡状态，可作为最好的脾切除术后预防血栓形成方案[27]。

4.2 TIPS TIPS常用于控制门静脉高压并发症的治疗，而不是针对PVT本身。但TIPS由于支架植入，支架内血栓形成风险较高，需予以长期抗凝治疗。TIPS可为晚期肝硬化患者肝脏移植预留更加充足的时间，因此是临床中控制PVT相关并发症的有效手段。

4.3 溶栓 通常为经皮、经肝、经脾静脉或经颈静脉到达门静脉途径的导管介导的溶栓（CDT）[28]，用于PVT形成进展、口服抗凝药物后仍然有明显门静脉高压症状或血栓导致肠缺血患者中。常规予以尿激酶或rt-PA溶栓治疗，当门静脉合并肠系膜静脉血栓时，单纯予以CDT治疗，再通率降低。故需予以尿激酶或rt-PA溶栓，同时联合普通肝素抗凝治疗，操作完毕后再继续口服抗凝药物治疗，并随访门静脉系统彩色超声或门静脉CTA监测血栓溶解情况。

4.4 肝脏移植 该法常用于肝硬化晚期对于药物及TIPS效果较差患者。但由于肝脏来源较少及花费较高的局限性，其并不作为广泛应用手段。且肝脏移植术后仍有再发血栓风险及免疫排斥等相关问题。有研究结果显示，等待肝脏移植患者中自免肝所致肝硬化PVT风险增高，故术前需评估肝脏移植后血栓复发率，以提高肝脏移植成功率[29]。

5 小结与展望

现阶段有越来越多PVT的相关研究，但对于PVT形成预测指标中如门静脉宽度、门静脉流速、侧支循环静脉直径及流速的准确预测范围尚未达成共识，需更多的多中心研究予以支持。同时，抗凝治疗中各类抗凝物质的疗效及风险评估没有一套成熟、完整的监测指标，如血栓弹力图等相关检查需更进一步研究、了解其有效性及可靠性。虽然，DOAC在PVT形成中的抗凝应用逐渐增多，但临床疗效各异，需更多的临床应用支持，但目前没有明确的DOAC拮抗剂，故对于出血后的治疗仍是一个棘手的问题，可对DOAC进行更多的药物研究以辅助临床工作。

综上所述，PVT的出现明显降低了肝硬化晚期患者生活质量，因此，应加强对PVT检测、预防及治疗的意识，期待更多多中心、大样本的临床研究为临床工作提供有效指导。

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