乳腺原发性鳞状细胞癌的现状及诊疗进展

冯 帆，王铁霖，李 凡综述，任国胜审校（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆400016）

最常见的乳腺癌是浸润性导管癌，占乳腺癌的80%，剩下的20%包括浸润性小叶和单纯或联合类型如乳腺鳞状细胞癌。乳腺原发性鳞状细胞癌是乳腺癌中极其罕见的类型，仅占全部乳腺癌的0.1%[1]，以中老年妇女多见，发病年龄与其他的乳腺癌亚型相似[2]。妊娠期乳腺原发鳞状细胞癌更为罕见，国内外仅偶见个案报道[3]。乳腺原发性鳞状细胞癌是一种化生性乳腺癌，在临床上常表现为囊实性或实性肿块，肿块直径大，增长速度快，较少出现腋窝淋巴结转移。乳腺超声和钼靶摄片等影像学检查无特异性，容易延迟诊断甚至造成误诊、误治。因乳腺原发性鳞状细胞癌发病率极低，关于该肿瘤的分子生物学机制及治疗方案选择的文献报道也很少，且以个例报道为主。而且由于该病临床特征的特殊性，目前尚缺乏规范化的治疗方案及预后的评估标准。本文对乳腺原发性鳞状细胞癌的现状及诊疗进展进行综述，希望能为临床诊断和治疗积累经验，提供新的诊治策略，以期改善患者预后。

1 诊 断

乳腺原发性鳞状细胞癌是一种特殊类型的浸润型乳腺癌。因其发病率低，国内外研究多以病例报告形式给予报道。由于该病临床特征的特殊性，且影像学检查无特异性，因此多数文献报道其明确诊断主要依赖于病理学检查，临床表现及辅助检查在该类肿瘤的诊断中也发挥着一定的作用。

1.1 组织起源 临床上浸润性乳腺癌可伴有不同程度的鳞状上皮化生，也可继发于体内其他部位的鳞状上皮来源的肿瘤。目前，乳腺原发性鳞状细胞癌的组织学起源尚不完全清楚，多数学者认为，其来源于乳腺导管上皮在雌激素的刺激下化生为鳞状上皮或细胞，最后癌变[4]。也有学者认为是内源性表皮元素或皮样囊肿恶性增长[5]。也有报道证实，一些慢性炎症损伤，如乳腺脓肿、慢性囊肿和慢性乳腺炎症，也可发展成为乳腺原发性鳞状细胞癌[6-7]。2003年世界卫生组织制定的《乳腺癌组织学分类》将乳腺原发性鳞状细胞癌归入化生性癌。

1.2 临床特点 乳腺原发性鳞状细胞癌的临床表现不同于其他浸润性乳腺癌，有文献报道，其发病年龄在37～76岁，以中老年妇女多见，发病平均年龄在40岁以上[8]。还有文献报道，乳腺原发性鳞状细胞癌发病年龄为29～90岁，中位年龄为52岁。作者总结分析国内既往报道的172例乳腺原发性鳞状细胞癌患者发现，所有患者均为女性，发病年龄在29～85岁，平均51.3岁，其中 29～39岁患者占 16.9%（29例），40～85岁患者占83.1%（143例）。有学者报道，乳腺原发性鳞状细胞癌的肿块常位于外上象限，以囊实性或实性包块为主要表现[6-7]。作者分析172例报道中有肿块性质记录的124例患者发现，囊实性肿物占49%（61例），实性肿物占51%（63例）。与其他类型的浸润性乳腺癌相比，乳腺原发性鳞状细胞癌的囊实性肿块较多。多数文献报道，乳腺原发性鳞状细胞癌的肿块直径较大，多数直径在4 cm以上[9-10]，作者分析172例报道中有肿块大小记录的120例患者，其中直径4 cm以上（含4 cm）者占61%（73例），最大直径达18 cm。肿块生长迅速，120例中有超过10例病程中记录了肿物快速生长史。国外文献报道，乳腺原发性鳞状细胞癌可侵及皮肤，但是腋窝淋巴结转移较少见[4-5]。有文献报道，仅有不到1/3的患者存在腋窝淋巴结转移，但是鳞癌恶性程度较高，在剩下约2/3的无腋窝淋巴结转移的患者中，约有1/3的患者会发生远处转移，其中以肺转移多见，也可见肝、肺、脑等转移[11]。因此，总结乳腺原发性鳞状细胞癌的特有临床表现为：中老年妇女多见，肿块直径大，生长迅速，以囊实性或实性包块为主，腋窝淋巴结转移少见。

1.3 辅助检查 乳腺原发性鳞状细胞癌在影像学上并没有特异性的表现。乳腺钼钯检查常报告为实性占位，偶可见伴有钙化灶，一些肿瘤被报告形状不规则，边缘模糊，也有其他肿块报告有清楚的界限，这与其他类型的浸润性乳腺癌相似。乳腺彩色多普勒超声常表现为囊实性或实性的占位，可报告为无回声或低回声，一些肿块报告为边界不清，也有边界清晰的报告[12]。以囊性占位为主要表现的乳腺原发性鳞状细胞癌极易与乳腺囊肿或脓肿混淆，从而造成误诊或漏诊。以实性占位为主要表现的肿块可初步考虑诊断为乳腺恶性肿瘤，根据术前或术后病理可明确诊断。乳腺原发性鳞状细胞癌少有腋窝淋巴结转移，因此，当影像学有报告腋窝淋巴结肿大时，应当引起重视。由于没有特异性表现，因此，乳腺原发性鳞状细胞癌的诊断不能完全依靠辅助检查。

1.4 病理特点 乳腺原发性鳞状细胞癌的病理结果可为高、中、低分化鳞状细胞癌，光学显微镜下可见上皮成分由化生性鳞状细胞构成，同时可见细胞间桥和角化型鳞状细胞癌的癌细胞，细胞质呈丰富嗜酸或略透明，易于识别，癌巢中央可见角化珠，电子显微镜下可见桥粒和张力丝[13]。文献报道的乳腺原发性鳞状细胞癌的免疫组织化学染色结果显示，激素受体常呈阴性表达，偶有激素阳性的个例报道，但是也多呈现低表达[14]。研究显示仅有不到10%的患者人表皮生长因子受体-2（HER-2）呈阳性表达，因此，有学者认为乳腺原发性鳞状细胞癌可能与乳腺癌分子亚型中的基底膜型有关联，且比三阴性乳腺癌更具有侵略性[15]。最近有学者报道发现，超过50%的乳腺原发性鳞状细胞癌患者存在CK14、CK5/6a、CK34βE12、Ki67 和 P63 高表达[16]，这些基因的表达可能与肿瘤的预后相关。乳腺原发性鳞状细胞癌患者的腋窝淋巴结转移率低，一般为25%～33%[17]，低于普通乳腺浸润性导管癌（63%）[15]。

1.5 诊断及鉴别诊断 因乳腺原发性鳞状细胞癌的临床表现和影像学与其他浸润性乳腺癌相比无特异性，因此，其诊断最终仍需组织学病理和免疫组织化学来确诊。目前，乳腺原发性鳞状细胞癌的病理诊断采用2012年WHO乳腺肿瘤组织分类标准：（1）90%以上的肿瘤成分为鳞状细胞癌，且没有混杂其他特殊的肿瘤成分；（2）肿瘤必须与表皮无任何关系，需排除来源于乳腺区皮肤（包括乳晕、乳头）的可能；（3）排除其他脏器或组织鳞状细胞癌转移的可能[18]。乳腺原发性鳞状细胞癌需重点与导管癌伴鳞状分化或其他部位来源的鳞状细胞癌相鉴别，术前尽可能完善其他部位的检查来排除他处转移以明确诊断。对于以囊实性为主要表现的乳腺囊肿或脓肿应高度引起重视，以避免造成误诊或漏诊，尤其是妊娠期乳腺原发性鳞状细胞癌易误诊为乳汁淤积性囊肿，延误病情。

2 治 疗

因乳腺原发性鳞状细胞癌发病率低，尚无标准的诊疗规范及治疗指南，治疗按个案进行。肿瘤大小和腋窝淋巴结转移是影响乳腺原发性鳞状细胞癌预后的主要因素，因此，目前多数学者认为应根据肿瘤TNM分期决定治疗方案，与浸润性导管癌相似，首选手术治疗，辅以化疗和放疗等综合治疗[19]。

2.1 手术治疗 乳腺原发性鳞状细胞癌的手术方式以乳腺癌改良根治术常见，若肿瘤侵及胸肌则一并切除受侵的胸肌。因多数患者肿瘤直径较大，常表现为局部晚期，而且有研究表明保乳术后患者的局部复发率及原位侵袭的发生率较全乳房切除术更高[20]，因此乳腺保乳术较少实施。目前，对于乳腺原发性鳞状细胞癌的患者是否行腋窝淋巴结清扫术仍存在较大争议，因乳腺原发性鳞状细胞癌较少有腋窝淋巴结转移，多数患者临床上未能扪及肿大腋窝淋巴结，并且腋窝淋巴结转移状态作为评估后续治疗和预后的一个重要因素，多数学者仍建议行患侧腋窝淋巴结清扫术。然而，有学者认为，应对腋窝触诊阴性的鳞癌患者行前哨淋巴结活检术，若前哨阳性则清扫腋窝，若前哨阴性则保留腋窝。对于有乳房外观要求的患者，可以推荐行乳房重建术，如假体植入、脂肪填充、肌皮瓣重建术等。

2.2 化疗 乳腺原发性鳞状细胞癌目前无统一而明确的化疗方式，化疗方案的选择也各不相同。有学者选择基于蒽环霉素/紫杉烷的化疗方案对鳞状细胞癌患者进行新辅助化疗时，患者无显著获益，其对照组中行辅助化疗患者的预后与未行化疗的患者相比也无显著差异[21]。TSUNG[22]报道的1例原发性乳腺鳞癌患者在术前接受环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶（CAF）方案化疗后，发现肿瘤无任何反应，随即行乳房切除术，并进行腋窝淋巴结清扫，术后3周复查发现肿瘤局部复发，予以紫杉醇联合卡铂方案化疗4个月后，复发灶完全消失。目前，多数学者认同乳腺原发性鳞状细胞癌首选以铂类为主的化疗方案。

2.3 放疗 目前，对于乳腺原发性鳞状细胞癌是否需要接受放疗仍存在较大争议。ROSTOCK等[23]认为，乳腺原发性鳞状细胞癌对放疗敏感。而APARICIO等[24]则认为，虽然鳞状细胞癌对放疗敏感，但其却具有相对抗放射性。有研究发现放疗联合化疗（以铂类为主）可使患者无病生存期长达10年[25]。目前，大多数专家认为仍应根据原发肿瘤大小和腋窝淋巴结情况决定是否接受放疗，关于乳腺原发性鳞状细胞癌术后是否需要进行放疗仍处在研究探索阶段。

2.4 其他治疗 乳腺原发性鳞状细胞癌激素受体、HER2多数呈阴性表达，因此，对内分泌治疗和靶向治疗不敏感，对于少数激素受体阳性表达的患者可以进行内分泌治疗，对于HER2扩增的患者可以进行靶向治疗。

3 复发及随访

肿瘤大小和腋窝淋巴结转移是影响乳腺原发性鳞状细胞癌患者预后的独立因素[26]。目前，国内外关于乳腺原发性鳞状细胞癌的预后报道差别较大，大多数学者认为乳腺原发性鳞状细胞癌预后相较其他浸润性乳腺癌更差，APARICIO等[24]研究发现，11例乳腺原发性鳞状细胞癌的5年生存率为36%，SATO等[21]研究显示，乳腺原发性鳞状细胞癌患者的中位无病生存期仅为20个月，5年无病生存率为26%，中位总生存期为37个月，5年总生存率仅达40%。另外一项纳入11例乳腺原发性鳞状细胞癌患者，治疗并随访30年的研究报道，5 年生存率为 67%[27]。GRABOWSKI等[28]统计分析了177例乳腺原发性鳞状细胞癌，发现该病5年生存率为68.1%，低于其他类型浸润性乳腺癌（83.9%），10年生存率为60.2%，低于其他类型浸润性乳腺癌（77.1%）。仅有局部病灶的患者10年生存率为81.0%，但仍低于其他类型浸润性乳腺癌（91.4%），而有区域淋巴结转移和血性转移的患者10年生存率为46.9%，低于其他类型浸润性乳腺癌（55.4%）。上述研究表明，相较其他乳腺癌病理亚型，乳腺原发性鳞状细胞癌总体的预后更差。但是也有相反的研究结果报道，日本一项纳入10例乳腺原发性鳞状细胞癌的研究发现，中位生存期达90个月，5年生存率达85.7%[29]。预后报道的差异可能与病例数较少、个体接受治疗的时间和程度差异有关。目前仍缺乏大样本及多中心研究的临床报道。

4 结 语

乳腺原发性鳞状细胞癌是乳腺罕见的恶性肿瘤，以中老年妇女多见，常表现为囊实性或实性的占位，肿块直径大，生长迅速，腋窝淋巴结转移少见。免疫组织化学中雌激素受体、孕激素受体和HER2常呈阴性表达，淋巴结转移率低，全身转移频繁，预后差。治疗方式首选手术治疗，辅以化疗和放疗等综合治疗。随着乳腺穿刺活检术的开展，该病术前诊断并不困难，需排除继发性鳞癌。由于乳腺原发性鳞状细胞癌发病率极低，目前仍缺乏统一而明确的治疗策略及预后评估，未来的研究应致力于建立乳腺原发性鳞状细胞癌的治疗指南。

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