AEG-1与头颈肿瘤的研究进展＊

熊骋峰，吕云霞

(南昌大学第二附属医院甲状腺颈部外科，南昌 330006)

星形胶质细胞上调基因-1(Astrocyte elevated gene-1，AEG-1)是肿瘤发展过程中的致癌基因[1]，其编码的蛋白质又称异黏蛋白（metadherin，MTHD）和LYRIC，在目前研究的多种肿瘤中过表达。AEG-1基因在肿瘤细胞转化，侵袭，转移，血管生成和化疗耐药方面起着关键作用。近年来研究也证实，恶性肿瘤组织中AEG-1高度表达与不良预后密切相关，但在头颈肿瘤中AEG-1研究较少。本文对AEG-1结构、致癌信号通路等作一概述，总结了近年来国内外头颈部肿瘤中AEG-1研究进展，为头颈部肿瘤的诊断、监测以及治疗提供新的借鉴。

1 概述

1.1 AEG-1基因与AEG-1蛋白结构 AEG-1基因于2002年通过快速消减杂交技术（rapid subtraction hybridization，RASH）鉴定发现，在人类免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV）感染和肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factorα，TNF-α）处理后的原始人类胚胎星形胶质细胞（primary human fetal astrocytes，PHFA）中首次被发现[2]。现已确定AEG-1为所有癌症中过度表达的致癌基因[3]。并且研究老鼠和人上皮组织得到的数据表明MTDH/AEG-1与极性上皮细胞中的紧密连接蛋白ZO-1共定位[4]，其作为跨膜蛋白，存在于细胞质、内质网、核包膜和核仁中[5]。全长AEG-1的cDNA包括3611bp，但不包括多聚腺苷酸poly-A尾端，AEG-1基因由12个外显子和11个内含子组成，位于8号染色体长臂区22（8q22）上，分子量64kda，等电点9.33，经人胶质瘤的细胞遗传学分析显示其是与肿瘤复发性扩增有关的基因片段。通过AEG-1抗体检测到具有80kDa，70kDa，50kDa和37kDa不同分子量的多种亚型蛋白质，可能是翻译后加工或修饰产生的[5]。AEG-1蛋白含有三个假定的富含赖氨酸核定位信号（NLS），可以调节其在细胞中的分布和功能[5-8]。 Emdad等[6，7]揭示了79-91，432-451和561-580位氨基酸之间存在假定的NLS。随后，Thirkettle等[8]观察到NLS-3（546-582位氨基酸）是AEG-1核定位的主要决定因素，而扩展的NLS-1（78-130位氨基酸）调节其核仁定位。此外，在NLS-2延伸区（415-486位氨基酸），AEG-1可以被细胞质中的泛素蛋白修饰，并且其泛素化被假设具有指导其细胞质分布作用。AEG-1启动子活性的检测表明，负转录控制元件位于-2710/-459区域，而结合-459/-301区域的转录因子可以增强AEG-1启动子的活性。通过进一步分析，发现区域356/-302是转录因子结合位点，包括两个E盒元件，其对于AEG-1启动子基本活性以及激活Ha-ras介导的AEG-1启动子至关重要[9]。

1.2 AEG-1致癌信号通路及其作用 AEG-1也激活多个致癌信号转导通路，这些信号通路在介导AEG-1的多效性功能方面发挥重要作用。AEG-1可激活磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT（the phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K/AKT）、 核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、Wnt/β-联蛋白和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信号通路，这些涉及癌细胞增殖，侵袭，血管生成，转移，激活上皮-间质转化（EMT）和药物抗性[10]。

PI3K/AKT通路是由AEG-1调节的主要信号通路。AEG-1是致癌性Ha-ras的下游靶基因，并且主要在Ha-ras的转录水平诱导，其激活PI3K/AKT信号通路，导致c-Myc与AEG-1启动子中的两个E-box元件结合，从而调节AEG-1转录[9]。AEG-1过表达还增加AKT的磷酸化和AKT的下游底物 （包括 GSK3 β/c-Myc，p21/mda-6，MDM2/p53和Bad），导致 PI3K/AKT通路的激活[11]。

NF-κB是在肿瘤形成过程中起着重要作用的转录因子，近年来发现其亦与前列腺癌、急性髓系白血病的发生发展有关[12，13]。NF-κB 通路是 AEG-1激活的第二重要信号通路，通过激活NF-κB通路，AEG-1诱导肿瘤细胞锚定独立生长和侵袭及黏附分子表达，AEG-1与NF-κB亚基p65相互作用，在细胞核水平调节其功能[14]。

在人肝癌细胞中AEG-1激活MAPK通路，尤其ERK和p38 MAPK，增加细胞的侵袭性和锚定独立生长能力，而对细胞增殖影响不大。细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）活化后激活Wnt信号通路。Wnt/β-catenin通路是多种肿瘤重要的致瘤途径，AEG-1以多种方式激活Wnt通路[15]。

2 AEG-1与头颈部肿瘤

近几年的研究发现AEG-1具有癌基因的功能，它调节细胞转化、增殖、侵袭、转移、促进血管新生和化疗耐药。现通过总结AEG-1在头颈部肿瘤中的研究来阐明其与肿瘤的发生、发展的关系。

2.1 AEG-1与甲状腺乳头状癌 甲状腺癌是内分泌系统最常见恶性肿瘤，发病率在头颈部恶性肿瘤中居首位，仍然是增长率最快的癌症（男性和女性每年＞5%）[16]。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占所有甲状腺恶性肿瘤的90%[17]。Wen-Fang Li等[18]通过免疫组化方法检测PTC组织中的MTDH表达，我们发现PTC中MTDH表达阳性率为37.7%。在未分化甲状腺癌组织中，MTDH表达阳性率为50%，在结节性甲状腺肿和甲状腺腺瘤患者中，MTDH表达阳性率均为10%。并且通过进一步病理分析显示，PTC中MTDH高表达与肿瘤直径、淋巴结和远处转移相关。他们也发现，MTDH表达与患者年龄，性别，肿瘤多中心，肿瘤和分级没有明显的相关性。他们还对PTC中MTDH表达进行存活率分析，发现MTDH高表达在无复发生存期和疾病特异性生存期中存有短短5年和10年。还发现了MTDH高表达与PTC患者的不良预后相关。 尽管该研究PTC病例数量相对较少，但结果仍然有力地表明MTDH可能参与PTC恶性生物学过程。

2.2 AEG-1与头颈部鳞状细胞癌 头颈部鳞状细胞 癌 （Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是世界范围内第六大常见恶性肿瘤，以遗传和生物异质性为特征，来源于上呼吸消化道的粘膜上皮细胞，最常出现在口腔、口咽喉部或咽部。研究表明沉默AEG-1可以减少体外HNSCC细胞系的恶性表型，并可以减弱体内肿瘤的生长和肺转移，AEG-1过表达与HNSCC淋巴结转移和不良预相关，并且对HNSCC进行分子研究发现AEG-1主要通过NF-κB途径起作用，通过增强RelA的丝氨酸536上的磷酸化，导致MMP1的表达增加[19]。这些研究结果都有助于HNSCC的靶向治疗。Nijiro Nohata等[20]研究发现miR-375的减少和AEG-1过表达在HNSCC癌细胞中很常见，miR-375可以作为肿瘤抑制基因，并且可以直接调节AEG-1。miR-375介导AEG-1调节头颈肿瘤的发生发展，可以为HNSCC分子机制的研究提供新的见解，可能有助于该疾病新的治疗策略发展[21]。另外，在舌鳞状细胞癌[22]、食管鳞状细胞癌[23]中也发现AEG-1过表达，同样与它们不良预后有相关。

2.3 AEG-1与鼻咽癌 鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国高发恶性肿瘤之一，发病率是耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。然而目前，有关AEG-1蛋白与鼻咽癌的临床特征相关性的报道极少。研究人员通过Western blotting检测鼻咽癌组织、鼻咽癌细胞株中AEG-1，发现AEG-1高表达。AEG-1基因具有原癌基因的特性，可能参与介导NPC的发生、进展、侵袭和转移等多种恶性生物学行为，并影响患者的预后。

3 结论

AEG-1作为一种新的致癌基因，通过调节一系列信号通路，在头颈部肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥了重要作用。因此，AEG-1可作为一个潜在的诊断、预后标记物，并且抑制AEG-1表达可能是一个非常有效的治疗头颈部肿瘤方法。尽管目前研究已经证明AEG-1在头颈部肿瘤中的致癌作用，但是仍然需要对AEG-1参与头颈部肿瘤发生和进展的分子机制进一步研究，并且需要在更广泛的模型系统中验证。未来更广泛的研究会使AEG-1检测成为一种关键工具，常规用于诊断多种癌症，监测癌症进展和评估癌症治疗疗效。

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