Sox2在妇科肿瘤中的研究进展*

李沛琳 综述 刘钧 审校

(川北医学院 1.病理教研室,2.附属医院病理科，四川 南充 637000)

2012年，全球癌症统计显示，全世界每年有1410万新发癌症病例，3260万人正身患癌症，并且有8.2万人因癌症死亡，女性占了超过660万的新发病例数和350万的死亡人数，而妇女最常见的10种癌症中，妇科肿瘤就占了近1/3[1]。妇科肿瘤严重危害女性身体健康，科研工作者对妇科肿瘤的相关研究也从未间断。目前科学家们对肿瘤干细胞相关的研究越来越多，干细胞和多种肿瘤具有共同的调节机制，其中性别决定区Y框蛋白2(SRY-related HMG box2，Sox2)已被证实为多种恶性肿瘤的干细胞相关基因，且已有研究表明Sox2与宫颈癌、卵巢癌等妇科恶性肿瘤的生物学行为及预后相关[2-3]。本文对Sox2在妇科肿瘤中的研究现状进行综述，为进一步研究提供参考。

1 Sox2的结构与功能

1990年，研究发现了哺乳动物睾丸决定因子，位于Y染色体性别决定区，被称为SRY(Sex-determiningregionY)基因[4-5]。SRY基因具有一个特征性的高迁移率族蛋白(high mobility group protein,HMG)结构域，能够精确地识别和结合DNA，将含有50%以上的与SRY基因HMG结构域氨基酸相似的HMG结构域蛋白称之为Sox(SRY-related HMG-box)蛋白，这些蛋白质的功能包括胚胎发育调控和干细胞在成人组织中的平衡维持，因此人们认为Sox家族是一组与胚胎发育和干细胞生物学相关的重要转录因子[6]。

Sox基因家族是由众多具有HMG-box保守基序的基因构成的超基因家族。Sox2为Sox基因家族一员，人类Sox2基因位于3q26.3-27，于1994年被Stevanovic等人发现，是SoxB1组编码的一个含有317个氨基酸的蛋白质，由N-末端未知结构域、HMG结构域和一个具有活性的转录激活结构域的C-末端三个区域构成[6-8]。有关Sox2的研究，迄今为止主要是在早期胚胎发育、干细胞特性的维持及重编程体细胞为多能干细胞等方面[9-10]。近年来，越来越多的研究发现，Sox2与食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌等多种常见肿瘤的发生发展以及预后转移等生物学行为密切相关。多数研究报道表明，Sox2在癌症中作为致癌基因过度表达。在食管鳞状细胞癌中，肿瘤分化程度越低，Sox2表达水平越高，Sox2的表达情况与肿瘤组织学分级和患者的总生存期相关[11-12]。在肺腺癌、肺鳞状细胞癌及肺小细胞癌中Sox2都存在过度表达，并且与肺腺癌不良预后相关。同时通过对小细胞肺癌(SCLC)基因组改变频谱的深入查看，确定Sox2可作为干预治疗的潜在目标[13]。在原发性乳腺癌，Sox2的高表达可能与其早期复发有关[14]。但在胃癌中，Sox2似乎是作为一种肿瘤抑制基因，通过细胞周期阻滞和凋亡对抑制胃上皮细胞的生长起着重要作用[15]。

2 Sox2与妇科肿瘤

肿瘤的发生发展是多种因素共同作用的结果，多种干细胞维持因子和信号转导通路在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。Sox2作为干细胞相关基因，其表达与多种妇科肿瘤的分化程度、预后等相关，且似乎与多种肿瘤启动的信号转导通路相关。

2.1Sox2与子宫颈癌 有调查研究显示，子宫颈癌(Cervical cancer)在发展中国家的发病人数远高于发达国家，且近90%的死亡发生在世界各地的发展中国家，是欠发达国家女性第二常见的癌症，也是长期以来发展中国家女性癌症死亡的主要原因之一[1-2, 16]。在探索宫颈癌的病因和发病机制，为宫颈癌的有效预防、早期发现和治疗提供有效方法上，科学家们做了大量的实验和研究。2010年，冀静等人通过用免疫组织化学染色方法对正常宫颈组织、宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)及宫颈癌细胞株中Sox2表达情况的检测发现，Sox2只在25%(8/32例)的正常宫颈鳞状细胞表达，且多数阳性表达在宫颈上皮的基底细胞；约80%的CIN III(25/30例，83.3%)和宫颈鳞状细胞癌(31/40例，77.5%)表达Sox2蛋白[2]。这与2012年，谷冀晖等人对宫颈组织Sox2蛋白阳性表达检测结果，宫颈癌组织85.7l%(72/84例)、CIN组织36.36%(24/66例)及正常宫颈组织0.18%(4/22例)相符[17]。与其他研究者们Sox2的表达随宫颈病变的进展呈递增趋势的研究结果也相一致[18-19]。而Stewart等人的研究还发现，特别是在宫颈腺体受累和邻近区域表面有浸润性鳞状细胞癌的情况下CIN3中Sox2表达增加[20]。Sox2表达与宫颈癌组织分化程度和病理分级相关，与患者年龄无关，但对于其表达与宫颈癌淋巴结转移、临床分期及预后是否相关，各研究者的研究结果不尽相同[2, 17-19, 21-23]。不过近期的文献均显示，Sox2的表达与宫颈癌患者预后相关[22, 24-25]。因此，Sox2表达与宫颈癌临床分期、淋巴结转移的关联和机制可能还需要更进一步的研究。

研究者在对宫颈癌细胞(Hela和Siha)外源性基因稳定转染后发现，宫颈癌细胞生长曲线、MTT结果显示，Sox2过表达细胞生长速度比对照组细胞快得多；在克隆形成试验中，外源性Sox2也导致克隆细胞的数目和大小增加；与对照组细胞相比，通过Sox2过表达细胞形成的肿瘤表现出更多的Ki-67染色，并且SiHa-Sox2细胞和HeLa-Sox2细胞较对照组细胞在S期的细胞数量要高42.7%；而实时定量PCR结果显示，在Sox2过表达细胞，CyclinE2，MCM10，与Weel的mRNA表达水平是增加的，与CyclinA1表达情况基本相同；这些结果表明，Sox2在体外对宫颈癌细胞的增殖和克隆能力有促进作用，Sox2可能通过促进G1期向S期过渡而促进细胞增殖和成瘤性[2]。2014年，在Sox2对宫颈鳞癌细胞增殖能力影响的进一步研究中，冀静等人发现Sox2可通过上调CyclinD1诱导SiHa细胞加速G0/G1→S期进程，促进SiHa细胞的增殖[26]。其他研究者的研究结果亦证明了抑制Sox2表达能够抑制宫颈鳞癌细胞的体外增殖与侵袭能力[27]。另外，Sox2和Wnt信号通路(β-catenin)在宫颈鳞状细胞癌被激活，且Sox2的表达与β-catenin的表达相关，并与晚期宫颈鳞状细胞癌患者生存水平显著相关[24]。在2016年的进一步研究中冀静等还发现，上调Sox2 基因可能通过上调β-catenin 的表达进而激活 Wnt信号通路而实现增强人宫颈鳞癌 SiHa 细胞的侵袭及迁移能力[28]。

Sox2在宫颈癌的发生发展中扮演了重要角色，这使Sox2可能成为宫颈鳞癌患者预后的预测指标、宫颈癌基因诊断及靶向治疗的新靶点。在预后的检测方面，Canham等人研究证实，Sox2和TP63表达增加与宫颈上皮细胞生长失调相关，这两个标记物可能用于分流诊断高级别宫颈上皮异常的女性，从可保守治疗的群体中区分那些可能进展为癌症的人群[29]。通过对耐辐射宫颈癌和辐射敏感宫颈癌中Sox2和Oct4表达情况的检测，研究者认为在抗放射治疗中肿瘤细胞Sox2和Oct4的表达是局部晚期宫颈鳞状细胞癌患者低存活的重要预测因子[25]。在宫颈癌的治疗方面，目前的治疗手段，放射治疗是一种有效的治疗方法，放疗作为术前或术后辅助治疗或初级治疗可用于治疗宫颈癌的所有阶段[30]。但在晚期宫颈癌的情况下，根治性手术仍然是唯一的选择，不仅影响到患者的生育能力，也有不断复发的风险[31]。另外，大量的研究表明，肿瘤干细胞对常规癌症治疗的方法有抵抗。因此，有必要开发创新疗法。在使用各种方法分离克隆的妇科肿瘤中，人们发现不同的致瘤性相关的多能转录因子(Nanog、Oct4和/或Sox2)活化[32]。并且研究已证实，Sox2具有宫颈癌干细胞的特性；宫颈癌中能内源性表达Sox2的细胞是宫颈癌症干细胞；Sox2可能是从躯体中分离干细胞的表面标志的可行选择[33-34]。而针对宫颈癌肿瘤干细胞的具体治疗方法，科学家们可能还需要更深入的研究和探索。

2.2 Sox 2与子宫内膜癌 子宫内膜癌(Endometrial cancer)同样是最常见的危害女性健康的妇科恶性肿瘤之一，虽然一般表现出良好的预后，但在北美洲、欧洲和亚洲，其发病率呈上升趋势，为世界第四大女性常见癌症[35-37]。而Sox2在子宫内膜肿瘤中研究情况的相关文献甚少，并且未见国内文献报道。Fayazi等人的研究用免疫组织化学方法检测了正常人类子宫内膜组织切片和培养的细胞中包括Sox2在内的一些干细胞标志物蛋白，结果发现正常人的子宫内膜组织及细胞中并未见Sox2表达[38]。另有研究者对正常宫内膜组织中Sox2基因mRNA进行检测，也未见任何样品表达[39]。而Pitynski等人对69例年龄≥18岁被诊断为子宫内膜腺癌，且确诊前6个月未经激素治疗患者的病理组织标本切片进行免疫组织化学染色后发现，大部分宫内膜腺癌样本Sox2蛋白呈现阳性表达；Sox2的表达情况与癌组织的分化程度密切相关，分化程度越低，其表达越强烈；另外，子宫内膜腺癌的诊断年龄可能与Sox2呈正相关，但与月经初潮年龄、绝经年龄、体质量指数(BMI)不相关[40]。与正常子宫内膜组织比，在子宫内膜癌中能观察到更频繁的基因启动子甲基化，而Sox2 mRNA表达和甲基化在子宫内膜癌样本中有显著相关性[37]。这些研究结果表明，Sox2在子宫内膜癌的发生发展中可能起到了一定作用，但其在子宫内膜癌中的具体作用机制还未进一步阐明。因此，Sox2在子宫内膜肿瘤中扮演着怎样的角色，其异常表达与肿瘤的生长、浸润转移及浸润等又有怎样的联系，Sox2是否能作为子宫内膜肿瘤预后评估及靶向治疗的新方向，还有待研究者们更深入的探索。

2.3Sox2与卵巢肿瘤 卵巢肿瘤(Ovarian tumor)虽然以良性居多，但是严重影响女性患者的生活质量；而卵巢恶性肿瘤早期不易被发现，并且预后较差。在世界范围内，卵巢癌(Ovarian cancer)已经成为致死率仅次于宫颈癌的妇科恶性肿瘤，其5年生存率低，预后较差，比任何其他妇科恶性肿瘤导致更多的死亡，严重威胁女性生命健康[3, 41]。目前卵巢癌的标准治疗包括与卡铂和紫杉醇化疗结合手术切除，但很容易复发和转移，迫切需要新的诊断和识别卵巢癌的分子靶点[42]。为此，科学家们做了大量的实验和研究以探索卵巢癌的病因和发病机制，为对其更有效的预防和治疗提供新方向。科学家目前对卵巢肿瘤Sox2的相关研究主要集中在卵巢上皮性恶性肿瘤，而对其他类型的卵巢肿瘤的相关研究甚少。一项对卵巢胚胎性癌和固型卵黄囊瘤、未成熟畸胎瘤比较的研究结果显示，只有一半的卵巢胚胎性癌Sox2阳性表达，且该研究认为Sox2的表达对区分卵巢生殖细胞肿瘤类型没有价值[43]。

在卵巢上皮性肿瘤的研究中，研究者们对正常卵巢上皮和不同类型卵巢上皮性肿瘤中Sox2的表达情况进行检测，结果发现，与正常卵巢上皮细胞相比，Sox2也于人卵巢上皮性癌表达，并且良性肿瘤的表达情况与正常卵巢上皮无明显差异；在卵巢肿瘤中Sox2的高表达和FIGO分期、病理分期有显著的联系，Sox2的表达水平与其恶性程度成正比；患者的年龄和CA125水平与Sox2表达没有明显相关性[3, 41, 44-45]。另外，卵巢上皮性癌组织中Sox2表达与CyclinD1蛋白、Oct4蛋白表达也密切相关，它们可能共同参与卵巢上皮性癌的发生发展[46-48]。这些研究结果与Sox2在宫颈癌中的研究结果有些相似。在对卵巢浆液性囊腺癌研究中，研究者们还发现，原发肿瘤中Sox2的表达比相应的转移灶低很多；Sox2的表达促进细胞增殖、迁移和侵袭，同时抑制卵巢浆液性囊腺癌细胞粘附能力；Sox2目标作用于Src激酶，非受体酪氨酸激酶，调节卵巢浆液性囊腺癌细胞迁移、细胞粘附和侵袭[44]。亦有研究发现不同类型的卵巢上皮性肿瘤中Sox2的阳性表达无明显差异，但是在高级别浆液性卵巢癌患者晚期，Sox2蛋白高表达和基因扩增可能与改善临床转归相关，是高级别浆液性卵巢癌预后的有利因素[3]。

这些结果表明，Sox2基因的过度表达可能与卵巢肿瘤的发生发展密切相关，Sox2还可能有维持卵巢癌干细胞未成熟状态的作用，并且与宫颈癌的发生发展可能有一些共同的发生机制。在正常组织与良性肿瘤表达无差异性，说明Sox2不适合做卵巢癌早期诊断标志物，但Sox2可能成为一个卵巢癌新的预防和治疗的切入点。2013年，Yasuda等人的研究发现，敲除Sox2基因能抑制卵巢癌细胞肿瘤启动[49]。与Li等人敲除Sox2在SKOV3细胞(人卵巢腺癌细胞株)增殖下降的研究结果一致[45]。还有研究发现，Sox2的表达在顺铂耐药细胞系(A2780-CP)中的表达率高于同源顺铂敏感细胞株(A2780)；Sox2在A2780中的过表达，将细胞从圆形细胞形状转化到椭圆形和梭形细胞形状的细胞形态，且Sox2基因过表达的细胞(A2780-Sox2)不像那些在模拟转染的细胞(A2780-GFP)彼此附接，与A2780-GFP细胞相比，A2780-Sox2细胞波形蛋白增加约3倍，这些形态的变化可能涉及卵巢癌细胞上皮-间质转化(epithelial to mesenchymal transition ，EMT)过程；Sox2促进卵巢癌细胞侵袭能力，Sox2靶向作用于FN1，进而诱导MMP2(matrix metalloproteinase 2)和MMP9 (matrix metalloproteinase 9)的表达，增加MMP2和MMP9的产生，Sox2-FN1轴可能是调节卵巢癌细胞侵袭迁移能力的重要途径[42]。另有研究证实，Sox2蛋白在紫杉醇耐药细胞中高表达，而在紫杉醇敏感细胞较弱，并且SKOV3 /TAX细胞(紫杉醇耐药的人卵巢腺癌细胞株)经过高浓度紫杉醇治疗后Sox2的表达保持相对恒定，沉默Sox2能提高紫杉醇介导的细胞凋亡[45]。这些研究结果共同表明，Sox2将成为卵巢癌基因治疗的新靶点以及对卵巢癌预后评估的合理指标。

2014年正式公布的新版WHO卵巢肿瘤分类，在卵巢肿瘤的分类、生物学行为及命名等方面进行了一些修改，其将卵巢子宫内膜异位囊肿归入了卵巢上皮性肿瘤。2009年，Forte等人对异位的子宫内膜组织(包括卵巢子宫内膜异位组织)中Sox2 mRNA的表达情况进行了检测，但并未发现异位子宫内膜组织内有Sox2 mRNA表达[39]。而2011年，Gotte等人用免疫组织化学法研究却发现在异位内膜组织中Sox2阳性间质细胞数有明显增加，而异位子宫内膜组织腺体组织中Sox2表达和正常对照组没有明显差异[50]。二者的研究结果有差异，可能还需要研究者们做更多相关实验研究以确定Sox2与卵巢子宫内膜异位的发生是否相关及其相关机制。

3 小结与展望

综上所述，妇科肿瘤严重危害女性生命健康，干细胞相关因子Sox2的异常表达与妇科肿瘤发生发展、病理分级、耐药、复发和预后等相关。综合本文涉及的研究可以得出Sox2蛋白的过表达是导致妇科恶性肿瘤发生发展的作用机制之一，其有望成为妇科肿瘤基因治疗的新靶点和预后评估的指标。但是Sox2对妇科肿瘤的作用涉及多种信号通路，在不同妇科肿瘤中的许多具体作用机制还不是非常清楚，还需要研究者们对Sox2在各种妇科肿瘤中的作用机制进行更加广泛深入的研究，从而为Sox2在妇科肿瘤中的早期诊断、有效治疗和预后评估提供有效的理论依据。

[1]Del C M, Rice L W, Schmeler K M. Global health perspective on gynecologic oncology[J]. Gynecol Oncol,2015,137(2):329-334.

[2]Ji J, Zheng P S. Expression ofSox2 in human cervical carcinogenesis[J]. Hum Pathol,2010,41(10):1438-1447.

[3]Pham D L, Scheble V, Bareiss P,etal.SOX2 expression and prognostic significance in ovarian carcinoma[J]. Int J Gynecol Pathol,2013,32(4):358-367.

[4]Sinclair A H, Berta P, Palmer M S,etal. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif[J]. Nature,1990,346(6281):240-244.

[5]Gubbay J, Collignon J, Koopman P,etal. A gene mapping to the sex-determining region of the mouse Y chromosome is a member of a novel family of embryonically expressed genes[J]. Nature,1990,346(6281):245-250.

[6]Weina K, Utikal J.SOX2 and cancer: current research and its implications in the clinic[J]. Clin Transl Med,2014,3:19.

[7]Stevanovic M, Zuffardi O, Collignon J,etal. The cDNA sequence and chromosomal location of the humanSOX2 gene[J]. Mamm Genome,1994,5(10):640-642.

[8]Collignon J, Sockanathan S, Hacker A,etal. A comparison of the properties of Sox-3 with Sry and two related genes, Sox-1 and Sox-2[J]. Development,1996,122(2):509-520.

[9]Graham V, Khudyakov J, Ellis P,etal.SOX2 Functions to Maintain Neural Progenitor Identity[J]. Neuron,2003,39:749-765.

[10] Shimada N, Aya-Murata T, Reza H M,etal. Cooperative action between L-Maf andSox2 on delta-crystallin gene expression during chick lens development[J]. Mech Dev,2003,120(4):455-465.

[11] 解智慧，何炜，王峰，等. 干细胞转录调控因子SOX2在食管鳞癌中的表达及其与临床预后的关系[J]. 西安交通大学学报(医学版),2013，(3):361-365.

[12] Bass A J, Watanabe H, Mermel C H,etal.SOX2 is an amplified lineage-survival oncogene in lung and esophageal squamous cell carcinomas[J]. Nat Genet,2009,41(11):1238-1242.

[13] Karachaliou N, Rosell R, Viteri S. The role ofSOX2 in small cell lung cancer, lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung[J]. Transl Lung Cancer Res,2013,2(3):172-179.

[14] Finicelli M, Benedetti G, Squillaro T,etal. Expression of stemness genes in primary breast cancer tissues: the role ofSOX2 as a prognostic marker for detection of early recurrence[J]. Oncotarget,2014,5(20):9678-9688.

[15] Carrasco-Garcia E, Santos J C, Garcia I,etal. Paradoxical role ofSOX2 in gastric cancer[J]. Am J Cancer Res,2016,6(4):701-713.

[16] Torre L A, Bray F, Siegel R L,etal. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[17] 谷冀晖，王心，胡春艳，等. 宫颈癌组织中Sox-2的表达变化及意义[J]. 山东医药,2012,52(30):36-38.

[18] 顾晓荔，孟跃进，廖予妹，等.SOX2在宫颈鳞癌组织中的表达及意义[J]. 河南外科学杂志,2013，(1):57-59.

[19] 蔡春芳，谭国胜，俞奇，等. 转录因子SOX2在宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌中的表达及临床意义[J]. 南方医科大学学报,2013(1):128-130.

[20] Stewart C J, Crook M.SOX2 Expression in Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade 3 (CIN3) and Superficially Invasive (Stage IA1) Squamous Carcinoma of the Cervix[J]. Int J Gynecol Pathol,2016,35(6):566-573.

[21] Yang Z, Pan X, Gao A,etal. Expression ofSox2 in cervical squamous cell carcinoma[J]. Journal of B.u.on.,2014,19(1):203-206.

[22] Kim B W, Cho H, Choi C H,etal. Clinical significance of OCT4 andSOX2 protein expression in cervical cancer[J]. BMC Cancer,2015,15(1):1015.

[23] Cai C, Tan G, Yu Q,etal. Expression ofSOX2 in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer and its clinical significance[J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2013,33(1):128-130.

[24] Ji J, Wei X, Wang Y. Embryonic stem cell markers Sox-2 and OCT4 expression and their correlation with WNT signal pathway in cervical squamous cell carcinoma[J]. Int J Clin Exp Pathol,2014,7(5):2470-2476.

[25] Shen L, Huang X, Xie X,etal. High Expression ofSOX2 and OCT4 Indicates Radiation Resistance and an Independent Negative Prognosis in Cervical Squamous Cell Carcinoma[J]. J Histochem Cytochem,2014,62(7):499-509.

[26] 冀静，宁芬茹，刘海娟，等.Sox2对宫颈鳞癌细胞增殖能力影响的研究[J]. 四川大学学报(医学版),2014,(5):785-788.

[27] 常晓晗，张晶，魏恒，等. 沉默SOX2对宫颈癌细胞增殖及侵袭能力的影响及机制研究[J]. 医学临床研究,2014,(6):1056-1058.

[28] 冀静，刘海娟，宁芬茹，等.Sox2通过Wnt信号通路对宫颈癌侵袭及迁移能力的影响[J]. 西安交通大学学报(医学版),2016,(2):230-233.

[29] Canham M, Charsou C, Stewart J,etal. Increased cycling cell numbers and stem cell associated proteins as potential biomarkers for high grade human papillomavirus+ve pre-neoplastic cervical disease[J]. PLoS One,2014,9(12):e115379.

[30] Kumazawa S, Kajiyama H, Umezu T,etal. Possible association between stem-like hallmark and radioresistance in human cervical carcinoma cells[J]. J Obstet Gynaecol Res,2014,40(5):1389-1398.

[31] Chhabra R. Cervical cancer stem cells: opportunities and challenges[J]. J Cancer Res Clin Oncol,2015,141(11):1889-1897.

[32] Mak V C, Siu M K, Wong O G,etal. Dysregulated stemness-related genes in gynecological malignancies[J]. Histol Histopathol,2012,27(9):1121-1130.

[33] Wang H, Cai H B, Chen L L,etal. STAT3 correlates with stem cell-related transcription factors in cervical cancer[J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2015,35(6):891-897.

[34] Liu X F, Yang W T, Xu R,etal. Cervical cancer cells with positiveSox2 expression exhibit the properties of cancer stem cells[J]. PLoS One,2014,9(1):e87092.

[35] Siegel R, Ma J, Zou Z,etal. Cancer statistics, 2014[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians,2014,64(1):9-29.

[36] Pan J, Cheng L, Bi X,etal. Elevation of omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Attenuates PTEN-deficiency Induced Endometrial Cancer Development through Regulation of COX-2 and PGE2 Production[J]. Sci Rep,2015,5:14958.

[37] Wong O G, Huo Z, Siu M K,etal. Hypermethylation ofSOX2 Promoter in Endometrial Carcinogenesis[J]. Obstet Gynecol Int,2010,20(10):1-7.

[38] Fayazi M, Salehnia M, Ziaei S. Characteristics of Human Endometrial Stem Cells in Tissue and Isolated Cultured Cells: An Immunohistochemical Aspect[J]. Iran Biomed J,2016,20(2):109-116.

[39] Forte A, Schettino M T, Finicelli M,etal. Expression pattern of stemness-related genes in human endometrial and endometriotic tissues[J]. Mol Med,2009,15(11-12):392-401.

[40] Pitynski K, Banas T, Pietrus M,etal. SOX-2, but not Oct4, is highly expressed in early-stage endometrial adenocarcinoma and is related to tumour grading[J]. Int J Clin Exp Pathol,2015,8(7):8189-8198.

[41] Ye F, Li Y, Hu Y,etal. Expression ofSox2 in human ovarian epithelial carcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol,2011,137(1):131-137.

[42] Lou X, Han X, Jin C,etal.SOX2 targets fibronectin 1 to promote cell migration and invasion in ovarian cancer: new molecular leads for therapeutic intervention[J]. Omics,2013,17(10):510-518.

[43] Cheng L, Zhang S, Talerman A,etal. Morphologic, immunohistochemical, and fluorescence in situ hybridization study of ovarian embryonal carcinoma with comparison to solid variant of yolk sac tumor and immature teratoma[J]. Hum Pathol,2010,41(5):716-723.

[44] Wang X, Ji X, Chen J,etal.SOX2 enhances the migration and invasion of ovarian cancer cells via Src kinase[J]. PLoS One,2014,9(6):e99594.

[45] Li Y, Chen K, Li L,etal. Overexpression ofSOX2 is involved in paclitaxel resistance of ovarian cancer via the PI3K/Akt pathway[J]. Tumour Biol,2015,36(12):9823-9828.

[46] 姚俊阁，李红雨，赵书君，等. 卵巢上皮性癌组织中SOX2和CyclinD1的表达[J]. 郑州大学学报(医学版),2014,(2):247-250.

[47] 梁家彬，孟跃进. 转录因子SOX2、OCT4在卵巢上皮性癌组织中的表达及临床意义[J]. 实用妇科内分泌杂志(电子版),2016,(3):28-29.

[48] Belotte J, Fletcher N M, Alexis M,etal.Sox2 gene amplification significantly impacts overall survival in serous epithelial ovarian cancer[J]. Reprod Sci,2015,22(1):38-46.

[49] Yasuda K, Torigoe T, Morita R,etal. Ovarian cancer stem cells are enriched in side population and aldehyde dehydrogenase bright overlapping population[J]. PLoS One,2013,8(8):68187.

[50] Gotte M, Wolf M, Staebler A,etal. Aberrant expression of the pluripotency marker SOX-2 in endometriosis[J]. Fertil Steril,2011,95(1):338-341.