甜梦口服液联合阿立哌唑治疗抗精神病药物所致脾肾两虚型女性闭经及高泌乳素症临床研究

精神分裂症经抗精神病药物治疗后常出现闭经、高泌乳素血症等不良反应。高泌乳素血症短期内可造成人体分泌的促卵泡素、促黄体生成素减少，导致患者出现月经不调、溢乳、闭经、不孕、多毛、排卵中止、性欲低下等，随着病情迁延可引起病理性骨折、骨质疏松、心脏疾病等，对患者的生活质量和服药依从性均造成严重的影响[1,2]。阿立哌唑为非典型抗精神病药物，其能经部分激动5-羟色胺1A(Serotonin 1A，5-HT1A)受体和多巴胺(Dopamine，DA)D2受体，拮抗5-HT2A受体发挥作用，能平衡抑制泌乳素(Prolactin，PRL)分泌，降低机体PRL水平，进而改善闭经、溢乳等症状[3,4]。但单一用药难以达到理想的治疗效果。中医药能根据患者临床表现和病因病机，实施辨证论治，可有效改善患者临床症状，且无明显的不良反应[5]。本研究选择88例抗精神病药物所致脾肾两虚型女性闭经及高泌乳素症患者为研究对象，分析甜梦口服液联合阿立哌唑的临床疗效及用药安全性。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2015年2月～2017年10月在沈阳市精神卫生中心接受治疗的88例抗精神病药物所致脾肾两虚型女性闭经及高泌乳素血症患者为研究对象。西医符合美国精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-V)[6]中关于精神分裂症的相关诊断标准；符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中相关辨证诊断标准：形体肥胖，神疲倦怠，胸闷泛恶，腰膝痠冷，纳少痰多，带下量多，舌苔白腻，质淡，脉细滑，即可诊断为脾肾两虚型。纳入标准：(1)符合上述相关诊断标准；(2)育龄期女性；(3)病情稳定时间≥3个月；(4)使用单一抗精神病药物治疗；(5)闭经时间≥3个月；(6)既往月经规律者；(7)患者家属签署知情同意书；(8)PRL>60 μg /L。排除标准：(1)因先天性肾上腺皮质增生、柯兴综合征、肾上腺或卵巢肿瘤等所致的闭经疾病；(2)子宫腺肌病、子宫肌瘤等生殖器官性病变；(3)入组前3个月内使用激素类药物者；(4)严重的躯体疾病者；(5)妊娠期、绝经期、哺乳期妇女；(6)过敏体质者。所有入组患者均经我院伦理委员会审核批准。将88例患者按随机数字表法分为两组。治疗组44例，年龄20～45岁，平均(35.70±2.65)岁；病程4～26个月，平均(15.24±5.21)个月；使用药物：利培酮31例，帕立哌酮3例，氨磺必利8例，舒必利2例。对照组44例，年龄20～44岁，平均(35.71±2.63)岁；病程3～27个月，平均(15.21±5.26)个月；使用药物：利培酮32例，帕立哌酮2例，氨磺必利9例，舒必利1例。两组基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者维持原有抗精神病药物剂量、种类不变。在此基础上，治疗组给予甜梦口服液(国药准字Z20153070)联合阿立哌唑(国药准字H20090315)治疗。甜梦口服液1支/次，10 ml/支，1天3次；阿立哌唑口服5 mg/d。对照组患者给予阿立哌唑治疗，阿立哌唑用药方式和剂量与治疗组相同。两组患者均连续用药8周。

1.2.2 评价指标 (1)月经、溢乳情况。参考《中药新药临床研究指导原则》判定治疗闭经和溢乳疗效：痊愈：月经经量、周期正常，月经经期恢复正常，溢乳停止；显效：月经来潮，月经经量、周期有所改变，月经经期缩短，溢乳减少或消失；无效：溢乳时有发生且月经仍不复潮。治愈率和显效率之和为总有效率。(2)阳性和阴性综合征量表(PANSS)[8]：比较两组治疗前及治疗后第4 、8 周末PANSS评分情况，包括7项阳性症状、7项阴性症状和16项一般精神病理量表，每项分为7个等级，0分为无症状，1分为症状很轻，2分为轻度，3分为中度，4分为偏重，5分为重度，6分为极重度，分值越高则患者病情越严重。(3)不良反应：记录两组患者治疗期间嗜睡、锥体外性反应、QTc间期缩短等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组患者月经、溢乳情况比较 治疗组月经、溢乳治愈15例(34.09%)，有效20例(45.45%)，无效9例(20.45%)，治疗总有效率为79.55%；对照组月经、溢乳治愈11例(25.00%)，有效15例(34.09%)，无效18例(40.91%)，总有效率为59.09%。治疗组总有效率高于对照组(χ2=4.328，P=0.038)。

2.2 两组治疗前后PANSS评分比较 治疗后第4、8周末，两组患者PANSS评分均较治疗前降低(P<0.05)；治疗后第8周末，治疗组PANSS评分低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后PANSS评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组不良反应比较 治疗组治疗期间出现嗜睡2例(4.55%)，锥体外系反应1例(2.77%)，QTc间期缩短1例(2.27%)，总不良反应发生率为9.09%；对照组仅出现嗜睡1例(2.27%)。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.848,P=0.167)。

3 讨论

长期使用抗精神病药物治疗会导致患者出现闭经，原因在于抗精神病药物会拮抗下丘脑D2受体，对催乳素抑制因子造成阻滞作用，升高机体PRL水平，出现高泌乳素血症，长期伴有高泌乳素血症会抑制下丘脑促性腺素释放激素，减少促性腺素，降低卵巢功能，进而导致患者出现闭经[9～11]。PRL分泌主要经结节垂体通路和结节漏斗，会受多种神经递质调节，其中5-HT和DA发挥重要的作用，前者为泌乳素刺激因子，能使PRL分泌增加，后者为泌乳素抑制因子，对PRL的释放可起到抑制作用[12,13]。机体可经5-HT和DA两种神经递质，共同调节、相互影响PRL的水平。药源性闭经可在停药后自行恢复，但因精神分裂症患者为慢性疾病，需长期服用抗精神病药物，一旦停药会导致患者病情复发。

阿立哌唑为新一代抗精神病药物，是5-HT2A受体的拮抗剂，对5-HTIA受体、D2受体部分激动剂具有高亲和性，当DA活性增高时，其能经阻滞突触后的D2受体而发挥抗精神病作用，当其活性降低时能激活D2受体，刺激DA释放，能有效改善患者阴性症状，为DA递质的稳定剂，其能在结节一漏斗部位逆转抗精神病药物产生的DA受体拮抗作用，能使PRL水平降低，进而发挥治疗闭经、泌乳等作用[14]。温娜等[15]对女性精神分裂症患者高泌乳素血症患者采用不同剂量的阿立哌唑治疗，分析各组缓解程度及疗效，结果显示，阿立哌唑治疗后泌乳素水平高于安慰剂组(P<0.05)，而唐萍等[16]将150例利培酮所致高催乳素血症的精神分裂症患者随机分为对照组和研究组，对照组维持原有利培酮治疗不变，在此基础上研究组联合使用5～10 mg/d阿立哌唑治疗，结果显示，对照组治疗后催乳素水平较治疗前无明显变化，研究组治疗后第12周末催乳素水平降低(P<0.05)；两组临床总体印象量表(CGIS)评分、PANSS评分、不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，说明阿立哌唑能有效改善抗精神病药物所致高催乳素血症，其不良反应较小，安全可靠。

本研究结果显示，治疗组月经、溢乳治疗有效率优于对照组，治疗后第8周末PANSS评分略低于对照组，且治疗期间两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明联合甜梦口服液治疗效果优于单一阿立哌唑用药。中医认为闭经主要病位在胞宫、冲任，过食生冷，外感寒邪，或忧思抑郁，或久病体虚，伤于血分为主要致病因素。冲任失调为主要病机，造成血海无法按时满溢，进而出现闭经。治宜活血行滞，温经养血，属瘀属滞者治宜活血行滞，属虚属寒者治宜温经养血，虚实相间者治宜分主次而兼治之。甜梦口服液中以黄芪、黄精为君药，可起到补益脾气之效。黄精性味甘平，能发挥滋养心阴、补益心气、润肺健脾益肾的作用，与黄芪配伍能益气生血；刺五加具有填精益髓、补益中气、补虚扶弱等作用，并能提高精神注意力；法半夏、陈皮能发挥燥湿化痰之效；蚕蛾、桑椹具有滋养肝肾的作用，肾髓充足则旺肝血。泽泻、茯苓可发挥健脾益气之效；熟地黄能滋阴补肾；当归具有补血活血调经的作用；淫羊藿能温肾壮阳；山药、山楂、砂仁具有益气健脾之效，能促进胃肠功能恢复；枸杞具有明目补血养精、补肝肾的作用[17]。甜梦口服液对中枢神经系统存在催眠镇静的作用，能有效改善下丘脑-垂体-卵巢轴功能，使其对环境的适应能力增加[18]。现代药理学研究显示，党参、枸杞、刺五加、黄芪、马钱子等药物能促进脑细胞代谢，增加其递质合成；能增加肌肉、脑的血流量，增加氧、葡萄糖的供给；对肌肉蛋白质合成能起到促进作用，能增加患者体力；此外，还可将组织的代谢产物及时运走，发挥抗疲劳的作用[19]。党参可调节中枢神经，使因东莨菪碱所致的记忆障碍得以改善。刺五加能使大脑皮层的兴奋抑制过程得以改善，双向调节中枢神经功能，不会扰乱患者的正常睡眠。此外，甜梦口服液能作用于垂体和下丘脑，影响胸腺轴、甲状腺轴、性腺轴等，调节GABA、5-HT、CAVP/CGVP以及DA，调节内分泌和中枢神经功能，能使机体免疫功能增加，进而发挥抗焦虑、抗抑郁、抗恐惧、抗精神等作用，改善患者不良情绪[20]。本研究因研究时间和精力有限，结果仍存在一定的不足之处，如纳入样本量较少，观察时间较短，未分析两组PRL水平改善情况等，后期仍需进一步研究。

综上所述，对抗精神病药物所致脾肾两虚型女性闭经及高泌乳素血症患者采用甜梦口服液、阿立哌唑联合治疗效果显著，能有效改善月经不调、溢乳情况以及精神分裂症的临床症状，无明显不良反应，有较高的安全性。