从肠道菌群探讨多种疾病从脾论治的机理

冯文林，伍海涛

（1.南方医科大学中医药学院，广州 510515；2.广州中医药大学，广州 510405）

中医学的脾的内涵一直是颇有争论的概念，其与 西医学的脾在位置、功能上有很大区别。中医学的脾被称为是后天之本，其物质基础和理论一直有诸多探讨[1-2]。最近肠道菌群及其代谢功能的科研成果从一个侧面表明了中医的脾不仅是客观存在的，而且其表现与中医的描述有诸多切合之处。

肠道菌群，是寄居在肠道内微环境中与机体共生共长的微生物。正常肠道菌群协助机体完成营养物质吸收、代谢及免疫系统的发育成熟、抵抗外来病原体入侵等生理功能。然而，机体肠道菌群失调时则导致多种疾病的发生。目前的研究显示，肠道菌群及相关的肠壁组织等在消化、吸收、排泄、免疫等方面反映了中医学“脾”的功能变化[3]，中医健脾方剂有助于恢复肠道菌群的平衡稳态[4]。《灵枢·本神》指出：“脾气虚则……五脏不安”，说明脾虚可以直接影响诸脏，从而出现因“五脏不安”而导致的多种疾病的发生。中医学的健脾益气不仅有助于恢复五脏功能，还能调节肠道菌群，进而有利于多种疾病的治疗。本文拟从肠道菌群与多种疾病发病的关系，及中医脾与肠道菌群的关系探讨多种疾病从脾论治的机理。

1 肠道菌群与多种疾病发生的关系

1.1 肠道菌群与呼吸系统疾病 近年来，由于肠道菌群失衡时，肠源性内毒素的释放以及肠道菌群移位引起的炎性介质的释放，均能直接或间接导致、促进过敏性支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的发生、发展，人们在研究肠道菌群与免疫调节、菌群失调与过敏性支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病发病风险的同时，通过微生态制剂调节肠道菌群失衡来预防、治疗过敏性支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病也进行了多方面研究，开辟了新的空间[5-6]。

1.2 肠道菌群与消化系统疾病 炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病，具有不可治愈性和易复发性，肠道菌群失调可能诱发或加重炎症性肠病[7-8]，而调节肠道菌群对治疗炎症性肠病具有一定的积极作用[9-10]。不仅如此，人体肠道菌群的代谢产物还能通过与受体结合、刺激炎症因子分泌，引起炎症反应，最终导致结直肠癌、或者大肠癌的发生；由于益生菌能通过屏障作用、抑制DNA损伤等机制保护肠道黏膜，抵御结直肠癌的发生，所以被用于预防及辅助治疗结直肠癌[11-12]。

大量的肠易激综合征的研究表明，肠道菌群失调可能与肠易激综合征多种致病机制、症状的产生和持续有关，肠道菌群失调在肠易激综合征发病机制中起到重要作用，所以采用饮食、益生菌、益生元、抗菌药物、粪菌移植等多种调控肠道菌群失衡的手段来达到治疗肠易激综合征的目的[13-14]。

长期饮酒的患者，肠道菌群的组成发生了变化，尤其是革兰氏阴性菌数量增多，这将导致内毒素血症，使得免疫系统超活化最终导致酒精性肝病的发生[15]；近年来正在着力于探索新的抗生素、益生元、益生菌、合生元的合理利用以延缓酒精性肝病改变肠道菌群的进程，从而起到治疗酒精性肝病的作用[15]。肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病的发病机制中也具有重要作用，中药靶向调节肠道菌群可能成为非酒精性脂肪性肝病治疗的一种新策略[16]。近期的研究也证实，肠道菌群失调参与肝癌的发生和发展过程，涉及由肠道菌群失调引起的胆汁酸代谢改变、肝星状细胞衰老、内毒素代谢紊乱等变化促进了肝癌发生和发展[17]。

1.3 肠道菌群与神经精神系统疾病 目前的研究显示：肠道菌群通过神经内分泌系统、代谢和神经免疫系统的途径参与了肠道神经系统和中枢神经系统的双向调节，肠道菌群是脑肠轴的重要参与者，肠道菌群失调与自闭症、多发性硬化、帕金森病、焦虑、抑郁症、癫痫、阿尔茨海默病、精神分裂症、慢性疲劳综合征、肝性脑病等一系列中枢神经精神疾病有关；肠道菌群可能是情绪、认知、疼痛、饮食习惯、睡眠等的重要调节者，并且可能参与了从情感性疾病到中枢神经系统疾病的发生/发展过程；采用微生态制剂和粪便微生物移植技术等改善肠道菌群的微生态疗法有望成为治疗和预防一些神经系统疾病的有效措施[18-21]。

1.4 肠道菌群与内分泌系统、循环系统等疾病 肠道菌群与2 型糖尿病关系密切，相互影响。2 型糖尿病患者可发生肠道菌群失调，影响宿主的能量代谢、炎症反应等；另一方面，肠道菌群失调可以影响机体糖类及能量的吸收，导致肠道屏障功能障碍，为细菌内毒素的入侵提供了“通道”，诱发低度炎症及胰岛素抵抗[22]。不仅如此，肠道菌群失调还直接或间接参与了糖尿病的并发症等慢性代谢性疾病的发展[23]。

近期，在对肠道菌群与动脉粥样硬化性心血管疾病之间关系的研究中发现，肠道菌群可能通过增加肥胖和糖尿病的风险间接影响动脉粥样硬化，而且肠道菌群也是增加动脉粥样硬化病变的直接风险因素[24]。

在育龄期妇女中，多囊卵巢综合征是一种复杂的内分泌代谢综合征，与胰岛素抵抗、慢性炎症、代谢综合征等密切相关，在多囊卵巢综合征发病和病理过程与肠道菌群失调也存在重要的相关性[25]。

此外，临床主要表现为口－眼－生殖器三联征的白塞综合征，是一种以血管炎为基础的多系统累及的自身免疫性疾病，研究表明，肠道菌群紊乱与其发生发展也有一定的关联[26]。

2 脾与肠道菌群

近年来，对中医脾与肠道菌群的相关性研究如火如荼。研究显示，肠道菌群的平衡是中医脾脏正常发挥生理作用的重要因素，肠道菌群对机体的营养、代谢和免疫作用为中医脾脏功能的生物学内涵[27-28]。从吸收方面，中医学认为，脾是“后天之本，气血生化之源”，有将饮食水谷化为精微，并将精微物质转输到全身，从而发挥濡养全身，维持正常的发育和生理活动功能，这与肠道菌群参与机体营养物质消化吸收的作用相一致；从免疫防御方面，中医学认为，“脾为之卫”（《灵枢·五癃津液别篇》）、“脾旺不受邪”（《金匮要略》），脾功能正常，可以维护机体不受外邪侵袭或驱邪外出，防止疾病的发生发展，这与肠道菌群发挥免疫防御功能也是一致的。异常情况下，脾虚不仅存在肠道菌群失调的情况，而且脾虚，健运失司，饮食水谷不能有效地转化为水谷精微，不能营养人体的脏腑组织等，导致脏腑组织功能受损出现多种疾病，日久甚至脾虚湿胜，湿性黏滞而使病情缠绵难愈，是形成慢性病的根源；另一方面，肠道菌群失调时，影响机体对营养的吸收，降低机体免疫力，通过神经递质、下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA 轴）、脑源性神经因子（BDNF）等途径导致多种疾病的发生。

健脾调控肠道菌群趋于平衡已取得了显著的成果。例如，司原成等[29]应用健脾益气针法即取天枢、关元、足三里及三阴交等穴，施以补法，得气后接通电针维持治疗营养性肥胖小鼠，经过治疗，肥胖鼠肠道菌群中显著升高的厚壁菌门、绿弯菌门、芽单胞菌门调控恢复平衡，达到减肥降脂消炎的目的。刘名波[30]应用健脾祛湿方药“香砂六君子汤”改善脾虚泄泻模型小鼠和患儿的肠道微生态环境，重建肠道天然生物屏障保护作用，对脾虚泄泻起到积极的治疗效果。丁硕[31]研究表明，薏苡仁、红参等健脾中药对益生菌体外增菌效果较好，其中红参对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌3种致病菌体外生长均具有抑制作用，薏苡仁有一定的促进作用，红参可以使溃疡性结肠炎大鼠肠道中乳杆菌含量增加，大肠杆菌含量明显降低；薏苡仁可以使溃疡性结肠炎大鼠肠道中乳杆菌和大肠杆菌的含量增加。众多的研究者从健脾益气恢复肠道菌群稳态来治疗慢性阻塞性肺疾病、白塞综合征、抑郁症、肥胖等都取得了较好的疗效[32]。由此可见，“肠道菌群—免疫系统—疾病”的关系轴，与“脾为后天之本”相呼应[33]。

3 小结

肠道菌群是维持机体内环境稳定的重要保障。菌群失调与多种疾病的关系越来越多地受到重视。脾气虚，不仅“五脏不安”，会导致肠道菌群失调；“五脏不安”引起多种疾病的发生，而多种疾病的发生与肠道菌群失调密切相关；通过健脾以恢复肠道菌群达到平衡状态可以治疗多种疾病。从肠道菌群探讨多种疾病从脾论治的机理为今后临床诊治提供理论基础。