鼠神经生长因子在糖尿病并发症中的应用

李维辰 王旭慧 李新燕

国外对神经生长因子(Nerve Growth Facctor,NGF)的研究始于1934年，神经生长因子(NGF)是一类能促进神经生长的多肽类生物活性物质。80年代证实外源性NGF对神经系统也有发挥作用。鼠神经生长因子国内的报告始于1991年，国内首个由SDFA批准的准字号上市的注射用鼠神经生长因子在2002年。近年来国内对鼠神经生长因子(mNGF)的临床应用研究范围从用于正己烷中毒性周围神经病变不断扩大到外伤性、自身免疫性周围神经损伤等[1]。在糖尿病的一些并发症中应用也有进展。本文将主要从国内鼠神经生长因子对糖尿病引起的并发症的临床应用、作用机制、有效性和安全性等方面进行总结。

1 用于糖尿病性周围神经病变

糖尿病性周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathies,DPN)是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一。神经生长因子(NGF)含量异常被认为是DPN发生的重要原因[ 2-3]。高血糖可能通过减少靶组织NGF的合成及降低受体亲和力，逆向轴浆运输障碍，从而导致DNP的发生与发展。补充外源性的神经生长因子是一种有效的方法。许强[4]观察了鼠神经生长因子对糖尿病周围神经病变患者神经传导速度的改善作用。95例糖尿病周围神经病变，分为观察组和对照组。观察组总有效率为95.8%(46/48)，显著高于对照组的76.6%(36/47)。提示应用mNGF治疗糖尿病周围神经病变患者可修复受损神经元并调控神经元分化、生长，改善患肢血流动力学并恢复神经传导速度，效果显著。柳毅[5]探讨了使用mNGF肌肉注射治疗急性外展神经麻痹的糖尿病患者100例(100眼)的效果。实验组50例(50眼)运用肌肉注射神经生长因子30 μg/d的肌肉注射28 d为一个周期治疗，另外50例(50眼)常规治疗，对患者进行静脉注射甲基强的松龙40 mg/d，共28 d。结果实验组患者复视状态出现了明显的改善，使用mNGF也避免了运用激素疗效受到基础疾病的限制而不能全部发挥出来的问题。王晓光等[6]把63例2型糖尿病合并周围神经病变患者，随机分为治疗组(n=32)和对照组(n=31)。对照组口服甲钴胺胶囊，治疗组在此基础上加用鼠神经生长因子。比较两组临床疗效，观察治疗前后神经传导速度及多伦多临床评分系统(TCSS)评分的变化。结果:治疗组总有效率为93.75%，高于对照组的70.97%(P<0.05)。结论：mNGF联合甲钴胺治疗DPN可改善神经传导功能，加速周围神经病变的恢复，疗效确切。

2 用于痛性糖尿病神经病变

痛性糖尿病神经病变同属于周围神经病变，血糖迅速变化常触动糖尿病神经性疼痛。动物实验表明糖尿病大鼠脊髓背根神经节和脊髓背角内神经生长因子表达明显下降，神经生长因子水平与大鼠机械痛阈值水平下降成正相关。糖尿病早期大鼠外周及中枢神经系统NGF表达即出现下调,并与疼痛相关，提示NGF的改变参与了糖尿病神经病理性疼痛的形成和维持[7]。周志峰等[8]报道了mNGF治疗糖尿病痛性神经病变的临床效果。66例患者，对照组33例肌注甲钴胺，实验组33例肌注鼠神经生长因子。对照组中总有效率为63.64%，实验组为87.88%。周厚地等[9]探讨鼠神经生长因子联合甲钴胺治疗痛性糖尿病神经病变(83例)的疗效。患者随机分为单用甲钴胺组(A组)42例，甲钴胺+鼠神经生长因子组(B组)41例，均连续治疗14 d。A组总有效率48.8%，B组总有效率75.6%。提示mNGF与营养神经的药物联用，效果叠加。

国外早期研究表明，胰岛B细胞上有NGF受体，mNGF与受体结合促进胰岛B细胞的代谢，增加胰岛素的合成与分泌[10]，可以延缓糖尿病DPN的发展。心肌细胞可大量合成NGF，心肌NGF合成减少也是糖尿病引起神经病变的因素之一[11]，因此有心肌缺血的糖尿病患者应尽早使用mNGF。DPN时，交感神经和感觉神经最易被累及，NGF是神经再生微环境的重要组成部分，主要作用于交感神经和感觉神经，不仅可维持神经元生存与分化，还可通过刺激轴突生长、促进髓鞘形成，而使受损神经得以修复[12]。mNGF可促进周围神经血管和毛细血管的生成、保护和营养神经，可以阻断血管氧化产物生成，具抗氧化作用[13]。

3 用于2型糖尿病相关阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimr’s Disease,AD)是一种起病隐袭的中枢神经系统退行性疾病。AD发病机制之一是NGF对中枢胆碱能神经元营养支持作用减弱并使其结构与功能发生退行性改变。糖尿病本身可以促进AD的发生，AD是一种与胰岛素信号相关的神经内分泌疾病，被学者命名为3型糖尿病[14]。郭健飞等[15]观察并评价用mNGF治疗2型糖尿病相关AD患者的疗效。显示mNGF能有效改善2型糖尿病相关阿尔茨海默病患者的综合能力。

Florence等[16]研究发现，AD患者基底前脑胆碱能神经元轴突末端TrkAmRNA表达和蛋白水平均显著降低，P75并无明显变化。Ginsberg等[17]实验也证实AD患者前脑基底核神经元TrkA受体与TrkAmRNA表达减少,而NGF的低亲和力受体P75mRNA表达正常。由此可推测,TrkA受体在基底前脑胆碱能神经元的靶区表达减少导致NGF的吸收和逆向运输减少,以致NGF蛋白在皮质和皮质下脑区的积累,而Meynert基底核处NGF减少,从而促进了胆碱能神经元的退行性改变。AD患者基底前脑胆碱能神经元出现明显变性,但残存的神经元仍能表达TrkA受体,NGF可以通过兴奋该受体提高胆碱能神经元的存活和功能,并且神经元激活能使自身免受AD的损伤作用[18]。神经生长因子在颅脑损伤后促进神经元存活、生长、发育、分化和再生的作用更明显[19]。国内有研究表明NGF进入脑组织的量与血脑屏障的开放程度及脑损伤呈正相关[20]，而AD患者血脑屏障存在明显的病理改变[21-22]，从而通透性增加，可以用周围性途径给药来治疗中枢神经疾病。

改善AD患者大脑内的局灶性炎症反应，可能也是注射用鼠神经生长因子对老年痴呆的作用机制之一。黄年平等[23]在研究鼠神经生长因子对老年痴呆患者的临床疗效时发现，注射用mNGF对老年痴呆患者临床疗效显著，可改善患者生活能力，舒缓痴呆症状，降低机体血清炎症因子水平。提示鼠神经生长因子可以改善AD患者大脑内的局灶性炎症反应。

4 用于糖尿病性视网膜病变(视神经病变、视网膜血管病变)

糖尿病性视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病高度特异性的并发症。NGF对视网膜、视神经损伤有保护作用。视网膜、视神经中存在内源性NGF及其受体，NGF在视网膜中神经节细胞(RGC)、Muller的细胞表面受体有高亲和力的酪氨酸激酶A(TrkA)受体和低亲和力的P75NTR受体，NGF作用于TrkA对RGC有保护作用[24]。糖尿病大鼠应用NGF能阻止Muller细胞神经元的早期凋亡与周细胞丢失，并延缓毛细血管闭塞过程[25]，但NGF与P75NTR结合，促进神经元凋亡[26]。桑延智[27]研究发现神经生长因子对DM大鼠视网膜血管、感光细胞和神经节细胞的超微结构改变有着明确的改善作用。马健利等[28]探讨了mNGF治疗糖尿病性视神经病变(Diabetic Optic Neuropathy,DON)的疗效及安全性。67例(115眼)患者根据是否需要激光视网膜光凝治疗分为两组，每组随机分为常规治疗组、mNGF治疗组，均给予常规治疗，mNGF治疗组加用mNGF，疗程3 wk。治疗后随访2 mo，比较各组患者治疗后视力、视野恢复情况，并观察mNGF治疗的安全性。结果:在不需要激光视网膜光凝组，常规治疗和mNGF治疗的总有效率分别为71.4%和94.7%，在需要激光视网膜光凝组，常规治疗和mNGF治疗的总有效率分别为73.0%和93.3%，除个别患者注射部位出现局部疼痛、红肿硬结外，未见其它不良反应。黄辰晔等[29]评价了神经生长因子治疗糖尿病视网膜病变神经损害的安全性和有效性。24例(47眼)肌肉注射神经生长因子30 μg/qd，连续注射3 wk。记录治疗前后的矫正后logMAR视力、非接触眼压,眼前节及眼底情况，行动态视野、图形视觉诱发电位(P-VEP)结果、闪光视网膜电图(FERG)结果以评价治疗效果。结果：患眼用药后视力较用药前有改善趋势，其他各项在用药前后未见明显改善。用药不良反应主要为注射部位的疼痛、硬结，发生率为59%，未见明显肝肾损害。结论：神经生长因子对于DR神经损害有一定改善作用,但尚需要扩大样本量进一步研究。而柯峰等[30]探讨神经生长因子在糖尿病视网膜病变(DR)神经损害50例(96眼)治疗中的应用价值，分析其安全性及有效性时发现，对照组常规用羟苯磺酸钙治疗，观察组在此治疗基础上给予肌肉注射鼠神经生长因子治疗，结果与对照组比较，观察组治疗后logMAR视力有所改善,视野平均缺损值有所减少；P-VEP P100波的潜伏期值增加,振幅减少；暗适应FERG-a波减少，振幅增加；暗适应FERG-b波、FERG最大混合反应-a波以及明适应FERG-a波均减少，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组主要不良事件为注射部位硬结与疼痛，均无严重肝肾功能损害。结论：神经生长因子治疗DR神经损害临床疗效显著，有助于视力的改善。而王丁丁等[31]通过实验却观察到NGF能增加人视网膜血管内皮细胞的含量，导致新生血管的形成。而新生血管的形成是视网膜病变标志之一。

5 结语

随着人们对神经生长因子研究的不断深入，鼠神经生长因子(mNGF)的应用面不断拓展,得到了许多学者们的认同。mNGF近十几年来在国内糖尿病的并发症(DPN、DR、AD等)中的应用效果也得到了验证，显示出其重要的临床价值。有学者研究显示40岁以上糖尿病患者，DPN发生率达 33.1%[32]。而随着我国糖尿病发病率呈逐年上升趋势，DPN 发病率也随之上升。患者使用鼠神经生长因子治疗安全、效果显著，可提高患者生活质量，快速改善症状及体征，改善患者远期预后，与其它营养神经、改善血液循环的药物联合使用疗效更为显著[33-35]，值得临床进一步推广使用。mNGF促进神经元损伤后修复再生的功效对于许多糖尿病患者的治疗不失为一个很好的方案,但是同时也要考虑到神经生长因子的负性作用[26,31]。从近些年文献显示mNGF给药后多会出现局部疼痛[36-37]，临床mNGF的用药所需疗程长(一疗程2～6周)，加之糖尿病最终几乎可以累及所有器官和组织受损，mNGF的长期疗效和安全性，以及对疾病预后的改善作用，还有待更多长期的临床试验数据的证实。另外，在使用鼠神经生长因子治疗糖尿病并发症时如何能发挥最大疗效，在其给药途径、用量用法及药代动力学的研究方面需要学者们深入的研究；鼠神经生长因子在孕期及哺乳期糖尿病妇女中使用资料较少，由于鼠神经生长因子对神经细胞有促进生长、发育的作用，其安全性也有待进一步研究。