多发性骨髓瘤并发肾淀粉样变性1例报道并文献复习

温燕华，颜金花，邬国和，李萍

(南昌大学第三附属医院血液科，南昌 330008)

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，在我国的发病率约为0.6/10万，约占血液系统肿瘤的1%，是较为常见的 血液系统恶性肿瘤[1]，主要特点是浆细胞的克隆性增殖和单克隆免疫球蛋白沉积导致器官损害，导致高钙血症(hypercalcium)，肾功能衰竭(renal failure)，贫血(anemia)及溶骨性病变(bone lesions)[2]少数病例可因M蛋白轻链和多糖复合物沉积于组织器官，导致相应临床症状的发生和功能损害，称为淀粉样变性(amyloidosis)[3，4]。骨髓瘤肾损害多表现为管型肾病(cast nephropathy，CN)，仅5%表现为原发性肾淀粉样变性，也称轻链型肾淀粉样变性(amyloid light chain，AL型)[5]，该起病隐匿，临床表现复杂多样，早期诊断困难，如以某一局部或者某一系统症状为突出表现，更易误诊或漏诊[6]，现报道1例MM并发轻链免疫球蛋白淀粉样变性，主要表现为肾脏受累的病例，旨在引起临床医生的重视。

1 病例资料

患者，男，55岁，因双下肢水肿40余天，加重20d入院。于2018年5月8日至进贤县人民医院住院治疗，诊断“肾病综合征”，予以利尿、醋酸泼尼松60mg/d治疗，反复双下肢水肿伴颜面部水肿。5月14日至我院肾内科住院，诊断“⑴肾病综合征；⑵高血压病I级（高危）；⑶低蛋白血症；⑷高脂血症；⑸甲状腺功能减退；⑹肾囊肿；⑺肾结石；⑻低钙血症；⑼腹腔积液；⑽骨髓瘤？”，予以醋酸泼尼松龙片60mg/d及对症支持治疗，自动出院，出院后患者双下肢水肿加重，5月29日至我院门诊查血清蛋白电泳：发现M蛋白条带，M：14.58%；血清免疫固定电泳：IgG、λ泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为IgG-λ型；尿本周氏蛋白电泳：免疫球蛋白GAM、λ轻链，λ游离轻链泳道发现异常克隆条带，尿本周蛋白阳性，类型为λ游离轻链型；为进一步治疗，于2018年6月2日入血液科住院。既往有高血压病史5年，血压最高150/100mmHg，曾服用北京降压灵1片/d，自诉血压控制可，入院后因血压低停药。入院查体：无贫血貌、皮肤出血，全身浅表淋巴结未触及肿大，颜面轻度浮肿，上颚及双侧颊粘膜可见黏膜破损及瘀斑。双下肢重度凹陷性水肿，余查体未见明显异常。次日 化 验 血 常 规 ：WBC 10.35×109/L，HGB 144g/L，PLT 263×109/L；尿液分析：血：80(2+)cells/μl、蛋白质：3.0(3+)g/L、红细胞：15.0 个/μl；肝功能：白蛋白：9.4g/L、总胆固醇：14.46mmol/L；肾功能：尿素氮：9.77mmol/L、肌酐：110.3umol/L；甲三联：游离 T3：0.85Pmol/L、游离 T4：10.35Pmol/L、促甲状腺激素：8.360μIU/ml； 血沉：32.00mm/h；24h 尿蛋白定量 ：8972.3mg/24h、24h 尿 量 ：2.09L/24h；IgG IgM IgA C3C4κλ：补体 C3：0.84g/L、免疫球蛋白 K 轻链：1.32g/L、 免疫球蛋白 L 轻链：3.51g/L，C4、IgA、IgG、IgM、HIV-TP、乙肝、丙肝、风湿 15项、电解质、凝血功能均正常。心脏彩超：左室舒张功能减退；泌尿系彩超：双肾实质回声稍增强，右肾囊肿。消化系彩超：胆囊壁厚毛糙脾；肿大；腹水。甲状腺：甲状腺右叶结节，TI-RADS2级。肾脏CT平扫：⑴右肾囊肿，边缘钙化灶可能。⑵胆囊壁增厚，周围渗出影（不排外炎症可能），胰周渗出，少量腹水，小肠壁弥漫性水肿改变，提示感染？代谢免疫性疾病？⑶左肾小结石。骨髓细胞形态学分析报告示：三系增生骨髓象。骨髓病理示：浆细胞散在及小簇状分布，骨髓间质未见明显胶原纤维化，可见较多脂肪空泡，结合免疫组化。符合浆细胞肿瘤（瘤细胞约占10%）。免疫组化示：CD38散在及小簇（+）、CD138散在及小簇（+）、Kappa（-）、Lambda 散在及小簇（+）。流式细胞术结果提示可见约1.2%的单克隆浆细胞，且伴免疫表型异常。荧光原位杂交技术（FISH）检测报告示：未检测到IGH基因重排，检测到IGH基因数目异常。检测到CKS1B（1q21）基因异常。检测到13qter、RB1(13q14)基因缺失。未检测到 p53（17p13.1）基因缺失。肾活检报告示：常规光镜：HE见肾间质散在炎症细胞浸润，PSA见系膜区有均质无结构物质沉积，PASM见基底膜出现节段性睫毛样变化，Masson见肾小球内无明显嗜复红蛋白沉积；电镜：系膜区和基底膜内可见大量纤维样物质沉积，直径约8-12nm，僵硬无分支，排列紊乱，免疫荧光：к：阴性，λ：+，AA：阴性，特殊染色：刚果红：+，氧化刚果红：+，油红“0”染色：阴性，IgG：阴性，IgM：+，IgA：阴性，C3：阴性，C1q：阴性；免疫组化：CD3：肾间质灶状淋巴细胞阳性，CD20：肾间质少数淋细胞阳性，CD38：肾间质个别细胞阳性，CD68：阴性，MPO：阴性。综合光镜、免疫荧光及电镜检查：符合淀粉样变性性肾病，AL型。结合患者目前骨穿、肾活检、血清及尿液蛋白电泳等检查结果，诊断：⑴多发性骨髓瘤；⑵肾脏淀粉样变性；⑶肾病综合征；⑷高血压病Ⅱ级高危；⑸低蛋白血症；⑹高脂血症；⑺甲状腺功能减退；⑻甲状腺结节；⑼肾囊肿；⑽肾结石。于2018年6月14日给予BCD方案化疗：硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、环磷酰胺 400mg d1/d8、地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化疗，同时予对症支持治疗，住院24d，2018年7月5日因”再次化疗 “入院，于2018年7月6日予硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、环磷酰胺 400mg d1/d8、地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化疗及对症支持治疗住院13d。2018年8月1日因”再次化疗“入院，2018年8月2日继续给予硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、环磷酰胺 400m g d1/d8、 地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化疗及对症支持治疗住院 13d。2018年8月30日因”再次化疗“入院予行化疗方案：硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、环磷酰胺400mg d1/d8、地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化疗及对症支持治疗，住院12d。经四次BCD方案化疗后复查血清蛋白电泳：未发现M蛋白。骨髓病理示：少量淋巴细胞、浆细胞散在分布，骨髓间质未见明显胶原纤维化，可见较多脂肪空泡，结合免疫组化。符合浆细胞肿瘤（瘤细胞约占3%）。免疫组化示：CD138浆细胞阳性，约占有核细胞的3%，未见Kappa、Lambda限制性表达，患者水肿减轻，白蛋白、血红蛋白、尿量增加，血肌酐下降。

2 讨论

系统性淀粉样变性是发生分子构象变化的自体蛋白沉积于器官或组织的细胞外区为特点的疾病，累及多个器官，其中肾脏累及率高达50%[7，8]，国外报道显示AL型淀粉样变性占系统性淀粉样变性约80%[9]，文献报道，AL型淀粉样变性每年的发病率约为0.9/10万，确诊时患者的平均年龄为65 岁，10%的患者＜50 岁[10，11]。 在 MM 患者中，MM合并AL型淀粉样变性的发生率为13%～26%，MM合并AL型淀粉样变性的患者预后差，平均生存期仅为12～15个月，其预后主要取决于患者对治疗的反应以及疾病的进展[12，13]，因此对该合并症进行早期诊断和早期治疗至关重要。MM伴AL淀粉样变性可累及多个脏器，如心脏、肾脏、皮肤、神经系统、消化道等，而心脏、肾脏的受累程度是影响MM伴AL淀粉样变性患者预后的主要因素[14]，研究显示，MM患者肾损害的发生率高达60%～90%，且轻链型MM患者较其他类型更容易出现肾脏损害[15]。MM相关淀粉样变性发病机制目前尚不明确，可能与MM浆细胞异常增生，产生过多的、空间构型异常的λ轻链片段，轻链片段或碎片折叠卷曲或自身聚合，或与其他成分如血清淀粉样P物质（serum amyloid P component，SAP)结合，构成了极难溶解淀粉样多聚纤维丝样结构，异常沉积于肾小球、肾小管、肾间质、肾血管[16]。

约80%的肾淀粉样变性患者早期存在大量蛋白尿、低蛋白血症，临床表现以肾病综合征为主[17]。Shi等报道189例MM中合并AL型肾淀粉样变性占6.29%，均表现为肾病综合征[18]。Knudsen等报道1353例MM病例中IgD型慢性肾功能衰竭发生率100%，轻链型为 65%[19]。

本例患者为55岁男性，以双下肢水肿起病，表现出典型的肾病综合征，结合血清免疫固定电泳示IgG-λ型轻链M蛋白(+)，血尿中λ轻链水平显著升高，骨髓MICM检查以及肾活检报告考虑为IgG-λ型轻链淀粉样变性，MM合并肾脏淀粉样变性的临床诊断成立。

目前骨髓瘤相关性肾淀粉样变性的治疗主要为常规化疗和大剂量化疗联合干细胞移植，对有条件干细胞移植患者首选干细胞移植。根据2014年MM美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南及中国指南，MM患者移植候选者首选主要治疗方案是以硼佐米为主的化疗，其他可选用的化疗药物包括沙利度胺、地塞米松等[20]。因年龄和脏器功能等限制，老年MM不推荐行异基因造血干细胞移植[21]。该患者分别于2018年6月14、2018年7月5日、2018年8月2日、2018年8月30日行BCD方案化疗，复查M蛋白消失，骨髓病理：CD138浆细胞阳性，约占有核细胞的3%，患者目前免疫球蛋白IgG（3.23%）已恢复正常，骨髓浆细胞下降明显，白蛋白呈上升趋势，以上结果提示化疗有效。

本例患者并没有多发性骨髓瘤典型CRAB临床表现，而以肾病综合征为首发表现，因此对老年患者以肾病综合征为临床表现的，要重视排除潜在肿瘤性疾病，尤其是MM，并进一步完善血清、尿免疫固定电泳、骨髓穿刺活组织检查、肾活检等以明确诊断。对于MM合并肾脏淀粉样变性患者强调早诊断、早治疗，若患者心肾等重要脏器受累则预后不良，更应引起重视。