金天格胶囊对膝骨关节炎患者关节软骨及膝关节功能的作用及机制

彭杰威 黄子奇 黄伟彦 宋伟毅 胡栢均 吴宇峰

(中山市中医院骨三科，广东 中山 528400)

膝骨关节炎(KOA)为关节类疾病中较为高发的疾病，其发病率随增龄而升高，发病人群以中、老年人为主。目前关于KOA的发病原因尚不明确，其病理基础为关节软骨面出现退行性病变及继发性骨质增生，发病过程较为缓慢，KOA患者主要表现为膝关节活动障碍、关节疼痛，甚至可能导致患者残疾〔1〕。目前临床中对于KOA多以抗炎镇痛的药物治疗，但无法阻止KOA病情的进展〔2〕。中医认为KOA是由于肝肾亏虚、筋骨失养所致，治疗方法多样，临床疗效也报道不一〔3〕。中药金天格具有强健筋骨，祛风止痛的功效，在临床中多用于骨质疏松、骨折、骨关节炎等疾病的治疗。本文探讨金天格胶囊的疗效及对关节软骨与膝关节功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择中山市中医院2015年10月至2016年10月收治的KOA患者共60例。纳入标准：符合中华医学会制定的《骨关节炎诊治指南(2007年版)》关于KOA的西医诊断标准〔4〕；符合《中药新药临床研究指导原则》关于KOA的中医诊断标准〔5〕；Kellgren&Lawrence 分级〔6〕中Ⅰ～Ⅲ级的患者；患者依从性良好，能坚持服药者。排除标准：并发其他骨病患者；踝足部畸形影响正常行走者；合并外伤；严重的心血管疾病；活动性胃出血；继发性关节炎；并发恶性肿瘤者。经随机数字表法分为观察组及对照组各30例，观察组男9例，女21例；年龄45～69〔平均(53.46±5.74)〕岁；病程5～45〔平均(21.42±5.92)〕个月；Kellgren&Lawrence 分级中Ⅰ级11例，Ⅱ级13例，Ⅲ级6例。对照组男10例，女20例；年龄46～68〔平均(53.83±6.13)〕岁；病程7～43〔平均(21.73±6.43)〕个月；Kellgren&Lawrence 分级中Ⅰ级9例，Ⅱ级14例，Ⅲ级7例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。患者均知情同意且签署《知情同意书》，本次研究经医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法 给予对照组患者依托考昔片(安康信，Frosst Iberica SA，注册证号H20120130，规格：60 mg)治疗，1次/d，1片/次，4 w为1个疗程。给予观察组患者金天格胶囊(西安金花制药厂，国药准字Z20030080，规格：0.4 g×24粒)治疗，3次/d，3粒/次，4 w为1个疗程。两组患者均治疗3个疗程。

1.3标本采集 分别于患者治疗前、治疗12 w后清晨采集患者膝关节腔关节液3 ml，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测关节液中基质金属蛋白酶(MMP)-3、基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-1、白细胞介素(IL)-1β及转化生长因子(TGF)-β1水平。检测步骤均严格按试剂盒操作进行，为避免实验偶然误差，本次研究均由一名检验科经验丰富的医师进行检测。在酶标仪(波长450 nm)处读取吸光度，依据标准品浓度和对应的吸光度计算标准曲线直线回归方程，最后计算对应的样本浓度。

1.4观察指标 治疗12 w后根据《中药新药临床研究指导原则》〔5〕评价两组患者疗效，包括显效、有效、无效三个等级。总有效率=(显效+有效)/组内总例数×100%。治疗前、治疗12 w后采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎调查量表(WOMAC)〔7〕评价两组患者膝关节功能，WOMAC量表包括疼痛5个项目，僵硬2个项目及日常生活17个项目，评分越低则膝关节功能越好。

1.5统计学方法 应用SPSS20.0软件，计数资料行χ2检验，计量资料行t检验。

2 结 果

2.1两组疗效比较 观察组显效16例，有效11例，无效3例，总有效率90.00%(27例)；对照组显效12例，有效14例，无效4例，总有效率86.67%(26例)。两组总有效率比较无统计学差异(χ2=0.538,P>0.05)。

2.2两组WOMAC评分比较 治疗前两组WOMAC评分比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后两组WOMAC各项评分和综合评分较治疗前明显降低(P<0.05)，且治疗后观察组WOMAC评分中疼痛、僵硬、日常生活、综合评分较对照组明显更低(P<0.05)。见表1。

2.3两组IL-1β、TGF-β1、TIMP-1及MMP-3水平比较 治疗前两组IL-1β、TGF-β1、TIMP-1及MMP-3水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组IL-1β、MMP-3水平显著低于治疗前，TGF-β1、TIMP-1显著高于治疗前，且治疗后观察组IL-1β、MMP-3水平均显著低于对照组，TGF-β1、TIMP-1显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组WOMAC评分比较(分，

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05；下表同

表2 两组IL-1β、TGF-β1、TIMP-1及MMP-3水平比较

2.4两组不良反应情况 观察组胃部不适1例，皮疹1例，不良反应率为6.67%；对照组胃部不适3例，恶心2例、皮疹1例，不良反应发生率为20.00%，观察组不良反应率显著低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

KOA为导致老年人膝关节活动障碍及残疾的重要原因之一，其发病机制尚未明确，目前大多数学者认为它既受到退行性病变的影响，同时也有慢性炎症的参与〔8〕，而且人体站立、行走、活动、锻炼都会对关节软骨造成力的作用，中年后人体肌肉功能减退，极易导致关节损伤，进而导致骨关节炎。KOA保守药物治疗的目的在于减轻或消除患者的疼痛，改善患者膝关节功能，提高患者生活质量。非甾体类抗炎药在治疗KOA具有良好的消炎镇痛作用而被广泛使用，但这些药物长期服用容易导致患者出现消化道溃疡、便秘及出血等不良反应，尤其以KOA中老年患者中更为明显，因此临床使用受限。KOA在中医学中属于“痹症”的范畴，依据“肾主腰脚”、“肾主骨”及“肝主筋”的理论，KOA的发病与肾虚证的联系密切，肾虚可导致人体骨骼失养，导致骨内部结构的改变，临床中应对其病因进行针对性治疗。

本次研究提示金天格胶囊与依托考昔片在改善症状和体征方面，两种药物疗效相当。金天格胶囊具有健骨消肿、抗炎镇痛的功效，可改善人体膝关节软骨病变，抑制膝关节软骨退变，起到保护膝关节软骨的作用〔9〕。金天格胶囊可以促进TIMP-1、TGF-β1的表达，而对MMP-3、IL-1β表达具有明显的抑制作用。MMP-3在正常基质中广泛表达，在基质更替过程中具有重要作用，其表达失调会导致软骨降解，而软骨降解是导致KOA的主要病理基础。TIMP-1为抑制MMPs活性因子家族中的一员，可特异性抑制MMP-9的活性，其表达失调与KOA的发病相关，IL-1β可单独或协同其他因子加重关节炎症，而TGF-β1 则可促进IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)以及抑制IL-1，从而抑制炎症的发生〔10〕。以上结果提示金天格胶囊调节细胞因子，控制炎症方面比非甾体类抗炎药更佳。现代药理研究显示，人工虎骨中富含钙元素，可显著改善骨韧性、提高骨密度；同时人工虎骨中富含骨多种骨生长所需因子等，能为软骨细胞供给充分的营养，改善软骨细胞代谢，抑制人体的退行性病变〔11〕。金天格胶囊有效成分人工虎骨与天然虎骨的药理基本相同，安全性较高，因此观察组不良反应率较对照组更低〔12〕。

综上所述，采用金天格胶囊对KOA患者治疗疗效显著，可明显改善患者膝关节功能，安全性较高，可以促进TIMP-1、TGF-β1表达和抑制MMP-3、IL-1β表达，达到抗炎的效果。

1Maricar N，Callaghan MJ，Parkes MJ，etal.Interobserver and Intraobserver Reliability of Clinical Assessments in Knee Osteoarthritis〔J〕.J Rheumatol，2016；43(12)：2171-8.

2奥沛源，罗 勋，傅江涛，等.伤筋擦剂外用联合关节腔注射透明质酸钠治疗膝骨关节炎的临床疗效〔J〕.现代生物医学进展，2016；16(19)：3741-3.

3刘恩雄，王维敏，吴昌国，等.中药外敷联合盐酸氨基葡萄糖胶囊治疗老年膝骨关节炎68例〔J〕.环球中医药，2016；9(11)：1357-9.

4吕苏梅，张瑞丽.中老年膝骨关节炎的流行病学研究进展〔J〕.中国老年学杂志，2016；36(16)：4133-5.

5梁茂新，高天舒.《中药新药临床研究指导原则》脏腑诸证考察与分析〔J〕.中国中医基础医学杂志，2008；14(5)：330-1，342.

6王 强，王东军，田国峰，等.羌归膝舒丸治疗膝骨关节炎的效果及相关机制〔J〕.中国生化药物杂志，2016；36(8)：88-90.

7束志勇，向 阳，詹 鹏，等.血清和膝关节滑液趋化因子配体2浓度与膝骨关节炎影像学严重程度的相关性〔J〕.广东医学，2014；35(24)：3863-5.

8Heidari B，Hajian-Tilaki K，Babaei M.Determinants of pain in patients with symptomatic knee osteoarthritis〔J〕.Caspian J Intern Med，2016；7(3)：153-61.

9曹建刚，王天仪，王 磊，等.金天格胶囊治疗膝骨关节炎的临床研究〔J〕.中国骨质疏松杂志，2015；21(1)：84-7.

10陈益丹，邱华平，金肖青，等.不同针灸方法对膝骨关节炎模型细胞因子及基质金属蛋白酶影响的比较研究〔J〕.中国比较医学杂志，2016；26(1)：42-5，64.

11张东亮，张 伟，王 磊，等.金天格胶囊治疗膝骨性关节炎的临床疗效分析〔J〕.中国骨质疏松杂志，2016；22(1)：95-8.

12麻存柱，王晓东.金天格胶囊联合玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的临床研究〔J〕.山西医药杂志，2015；44(7)：791-2.