甲真菌病外用药的治疗现状及研究进展

2018-02-04宋娜娜周晓伟李筱芳刘维达

中国真菌学杂志 2018年3期

宋娜娜周晓伟,2 李筱芳,2 刘维达,2

(1.中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所，南京 210042；2.江苏省皮肤病与性病分子生物学重点实验室，南京 210042)

1 引言

甲真菌病是皮肤科最常见的甲病变，约占所有皮肤真菌感染性疾病的1/3、所有甲病的1/2，全球范围流行病学显示其发病率为2%～13%，70岁以上老年人口发病率高达50%以上[1]。致病菌以皮肤癣菌最为常见，特别是红色毛癣菌和须癣毛癣菌，其次是念珠菌属和非皮肤癣菌性丝状真菌 (NDM)。常用治疗方法包括口服药和外用药治疗，口服药有潜在的副作用包括药物的相互作用、肝肾毒性、充血性心力衰竭等[2]；外用药副作用小，

但药物很难穿透甲板，疗效受限，因此临床上迫切需要开发新型高效的治疗甲真菌病的外用药物。

2 甲真菌病外用药现况

局部用药一般适用于甲板感染表浅以及甲母质未被受累的轻中度患者，通常仅轻度远端侧位型和白色浅表型患者可单用外用药治疗。传统外用药的辅助方法通常包括拔甲、锉刀或电动研磨器磨削甲板；在外用抗真菌药中加入角质松解剂如冰醋酸、尿素、水杨酸等以软化病甲；或用10%的磷酸凝胶涂抹甲使其表面形成大量微孔等以增加药物对甲板的渗透性。此外Nair等[3]发现用离子电渗法作为抗真菌药物的传递系统，可使其具有一定的水溶性和脂溶性，起到更好的药物释放作用。目前用于治疗甲真菌病的外用药主要包括：环吡酮胺、阿莫罗芬、艾氟康唑和tavaborole。

2.1 传统外用药

环吡酮胺 (Ciclopirox) 环吡酮胺属于人工合成的羟基吡啶类抗真菌药，是第一个经美国FDA批准的治疗轻、中度甲真菌病的局部治疗药物。它对皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌性丝状真菌均有一定的抗菌作用。其作用机制是通过螯合真菌细胞中的三价阳离子，抑制金属依赖酶活性，以影响真菌细胞内毒性代谢产物的降解及能量合成过程。一般8%环吡酮胺甲涂剂1次/d，疗程48周，真菌学治愈率 (真菌镜检和培养均阴性)为29%～36%，完全治愈率 (真菌学治愈和<10%的甲板受累)为7%～12%[4]。

阿莫罗芬 (Amorolfine) 阿莫罗芬属于苯丙吗琳类药物的衍生物，在北美地区不可用且尚未经FDA批准。该药具有广谱的杀菌和抑菌效应，主要抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成，使细胞膜通透性发生改变，内环境及膜蛋白功能发生变化，从而使真菌生长受到抑制甚至死亡。Reinel[5]对用5%阿莫罗芬甲涂剂每周1次或每周2次 (疗程6个月)的727名甲真菌患者分析后，发现两者的真菌学治愈率和完全治愈率无明显差异。此外尽管2%和5%阿莫罗芬的真菌学治愈率 (55%、60%)相近，但5%的阿莫罗芬的完全治愈率 (38% vs.12%)高出两倍[6]。阿莫罗芬甲涂剂作用于甲板的时间可能比环吡酮胺更持久[7]。

通常5%阿莫罗芬和8%环吡酮胺甲涂剂均以不溶性物质为载体，用前要磨甲，用后要用有机溶剂将涂剂去除。近年来，应用羟丙基壳聚糖 (HPCH)技术的水溶性8%环吡酮胺 (P-3051)已被批准在40多个国家上市，无需用前磨甲，用后易以水去除，因此提高了患者的依从性[8]。与传统的不溶性甲涂剂相比，P-3051多次用于病甲后表现出更好的穿透性和更强的疗效[8-9]。

2.2 新型外用药

艾氟康唑 (Efinaconazole) 美国FDA于2014年6月批准10%艾氟康唑溶液上市，该药是首个外用三唑类抗真菌药物，可抑制麦角固醇合成中14α-甲基羊毛固醇的脱甲基阶段，具有广谱的抗真菌活性，用于局部治疗皮肤癣菌 (红色毛癣菌和须癣毛癣菌)和酵母菌所致的趾甲癣。Ⅲ期临床试验 (10%艾氟康唑溶液，1次/日，疗程48周)的真菌学治愈率为53%～55%，完全治愈率为15%～18%[10]。Vlahovic等[11]用艾氟康唑治疗患有甲真菌病的糖尿病患者和非糖尿病患者，其完全治愈率分别为13%和18.8%，真菌学治愈率分别为56.5%和56.3%，二者无显著差异，其疗效不受糖尿病的影响。有文献报道艾氟康唑对于病程<1年及轻度 (甲受累面积<25%)甲真菌病患者取得的效果更好[12-13]。此外，当艾氟康唑穿透甲板进入甲床时，也通过空气间隙弥散到甲板周围和下方[14]，这对于存在其他部位隐匿性甲真菌感染的患者有潜在优势。

Tavaborole Tavaborole是美国FDA于2014年7月批准的首个氧硼杂戊环类抗真菌药，目前尚未在加拿大和欧盟获得批准[15]。与多数抗真菌药物抑制麦角甾醇合成、削弱微生物代谢等作用机制不同，tavaborole通过抑制亮氨酰-tRNA合成酶以阻断真菌蛋白质的合成，从而抑制真菌的活性。其对真菌细胞合成酶的亲和力比人类高1 000倍以上，对人体的毒性很低[16]。该药物分子量小 (152 Da)，水溶性好，更容易穿透甲板。其剂型为5%溶液，1次/d，涂于趾甲患处，疗程48周。临床试验中，没有观察到与tavaborole相关的药物相互作用或全身副作用[15]。此外Ciaravino等[17]通过为期2年的研究，发现tavaborole不致癌，且接触tavaborole的小鼠和对照组小鼠的死亡率、体重增加及食物消耗等情况没有差异。Coronado等[18]在体外实验中发现5%tavaborole比8%环吡酮胺的甲渗透能力强40倍。

3 甲真菌病外用药研究进展

除了上述4种已批准上市的药物外，目前对口服药外用、药物甲板内浓度及穿透甲板剂型变换、琥珀酸脱氢酶抑制剂、维A酸类药物等研究也取得了一定的进展，使得外用药的选择更加广泛。

3.1 盐酸特比萘芬 (Terbinafine hydrochloride)

盐酸特比萘芬是丙烯胺类抗真菌药物，在体外试验中盐酸特比萘芬显现出广谱抗真菌活性，具有独特的双重抗真菌作用，既能抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成，又能特异性地抑制角鲨烯还氧化酶。临床上用特比萘芬口服治疗甲真菌病，完全治愈率达38%，真菌学治愈率达74%[19]。目前一种囊泡系统负载特比萘芬的脂质体外用制剂正在研发中，特比萘芬被封装在水性空间或嵌入到脂质双层，脂质体可以通过甲板上的亲脂通路进入甲下，为药物提供储库并允许其持续和规律地释放。Tuncay等[20]用两种脂质体悬浮液pullalan (P)和两种生物黏附聚合物Eudragit L10 (E)制备薄膜：LI-P，LII-P，LI-E，LII-E，其负载的特比萘芬体外释放率分别为71.6%、54.4%、56.1%和46.0%，甲板中累积的药物分别为31.16%、24.81%、8.17%和8.92%，所有薄膜制剂在甲板中累积的药物浓度均在治疗范围内，且以LI-P的效果最显著。这使得特比萘芬脂质体LI-P薄膜制剂有望用于甲真菌感染的治疗。

3.2 卢立康唑 (Luliconazole)

卢立康唑是一种新型的咪唑类外用抗真菌药物，通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基酶的活性，降低麦角固醇的水平来干扰真菌的生长，卢立康唑具有广谱强效抗真菌活性，它对毛癣菌属 (主要为红色毛癣菌、须癣毛癣菌)的最小抑菌浓度 (MIC)为0.000 98 μg/mL，最小杀菌浓度 (MFC)为0.007 8 μg/mL，抗菌活性优于目前上市的抗真菌药[21]。2013年11月，美国FDA批准1%卢立康唑乳膏上市，外用治疗趾间足癣、股癣和体癣[22]。最近5%卢立康唑溶液被开发用于甲真菌病治疗。Shimamura等[23]在体外试验中发现药物治疗后，甲板上留下的5%卢立康唑溶液的浓度是10%艾氟康唑溶液的1.7～8.4倍。每天涂抹患甲1次，第14天检测到两种药物的抑菌区域分别为71.0%和12.6%，表明5%卢立康唑溶液对甲的渗透性和抗真菌活性显著优于10%的艾氟康唑溶液。在Ⅲ期临床研究中，用该药和赋形剂1次/d，疗程48周，治疗远端侧位甲下型甲真菌病，治疗组与对照组的完全治愈率分别为14.9% (29/194)和5.1% (5/99)，(P=0.012)，真菌学治愈率分别为45.4% (79/174)和31.2% (29/93)，(P=0.026)，不良反应一般都是轻微和短暂的[24]，是具有较好应用前景的甲真菌病治疗药物,5%卢立康唑外用溶液已于2016年在日本上市。

3.3 ME1111

ME1111是一种新型小分子量 (202.25 g/mol)的选择性琥珀酸脱氢酶 (Succinatedehydrogenase,SDH)抑制剂，属于临床上正在开发的外用抗真菌药物。ME1111通过抑制琥珀酸脱氢酶的活性，影响真菌的呼吸链电子传递系统，阻碍其能量的代谢，抑制菌体的生长、导致其死亡[25]。ME1111具有广谱的抗真菌活性，Tabata等[26]用ME1111检测从日本患者甲中分离的皮肤癣菌菌株 (主要是红色毛癣菌和须癣毛癣菌)的体外敏感性，其MIC范围为0.12～0.5 mg/L，对特比萘芬敏感性降低的临床分离株的MIC也是0.5 mg/L；此外，ME1111对其他皮肤癣菌 (絮状表皮癣菌和断发毛癣菌)也显示出有效的抗真菌活性，MIC为0.25 mg/L，体外实验表明其对白念珠菌和霉菌也有一定的抑制作用。Hui等[27]通过检测ME1111与其他已上市外用药 (环吡酮胺、阿莫罗芬、艾氟康唑和tavaborole)在甲深层内的药物浓度，发现其体外有效系数 (针对红色毛癣菌MIC90的游离药物浓度比例)显著高于其他四类药物 (P<0.05)且ME1111的体外抗真菌活性不受5%人角蛋白和弱酸条件 (pH5.0)的影响。这表明ME1111具有良好的甲渗透性，因此有望成为高效的治疗甲真菌病的外用药物。

3.4 他扎罗汀 (Tazarotene)

他扎罗汀是一种受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，能调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，抑制炎症反应，0.1%他扎罗汀凝胶目前用于治疗银屑病、痤疮、皮肤癌前期病变[28]。在Campione等[29]的研究中：15名远端侧位甲下型甲真菌病的患者 (真菌培养示致病菌包含：红色毛癣菌66.7%、须癣毛癣菌13.3%、絮状表皮癣菌13.3%、断发毛癣菌6.7%)用0.1%他扎罗汀凝胶涂抹病甲，1次/d，疗程12周，15名患者均达到完全的临床和真菌学治愈 (P<0.04)，不良反应轻微，这表明他扎罗汀可能是局部治疗远端侧位甲下型甲真菌病的有效药物，其抗真菌疗效尚需进一步的临床试验来证实。