国内外203例中枢神经系统暗色丝孢霉病回顾分析

2018-08-08葛改梁官钊史冬梅

中国真菌学杂志 2018年3期

葛改梁官钊史冬梅

(1.济宁医学院临床医学院，济宁 272067；2.中国医学科学院皮肤病研究所，南京 210042；3.济宁市第一人民医院皮肤科,济宁 272001)

暗色真菌是一组菌丝和 (或)孢子壁具有黑色色素的真菌。20世纪90年代以来，将暗色真菌感染主要分为暗色丝孢霉病 (Phaeohyphomycosis，PHM)和着色芽生菌病两类独立的疾病。着色芽生菌病在临床上呈慢性增殖性肉芽肿性病改变，局限于皮肤和皮下组织。该病典型病理学特征为棕色、厚壁、砖格状孢子，即硬壳小体。PHM是各种暗色真菌引起一类疾病的总称[1]，被认为是一大组暗色真菌引起的皮肤和皮下组织等浅表组织，乃至深部脏器的感染或系统性感染；部分暗色真菌可引起中枢神经系统感染，死亡率高达80%[2]。其病原菌在寄生组织内主要以暗色分隔菌丝为特征，偶见发芽或不发芽的酵母样细胞；但国内外学者对于中枢神经系统暗色丝孢霉病 (central nervous system phaeohyphomycosis,CPHM)认识甚少，且易误诊误治死亡率极高。本文就国内外203例CPHM患者的资料进行了总结分析，以提高对本病的认识和警惕性。

1 方法

在中国知网、万方数据库、维普数据库、Pubmed、Embase运用中英文“真菌fungi/fungus/暗色真菌dematiaceous fungi”“真菌病fungal disease”“暗色丝孢霉病phaeohyphomycosis”“中枢神经系统暗色丝孢霉病central nervous system phaeohyphomycosis”“脑暗色丝孢霉病cerebral phaeohyphomycosis”“斑替枝孢瓶霉Cladophialophorabantiana/Xylohyphabantiana/Torulabantiana/Cladosporiumbantianum/Xylohyphaemmonsii/Cladosporiumtrichoidesvar.chlamydosporum”“麦氏喙枝孢Ramichloridiummackenziei/Rhinocladiellamackenziei/Ramichloridiumobovoideum”“皮炎外瓶霉Wangielladermatitidis/Exophialadermatitidis”“奔马赭霉Ochroconisgallopavum/Dactylariagallopava”“Monophora着色霉Fonsecaeamonophora”等及以上暗色真菌+脑Cerebral/Brain、中枢神经系统感染Central Nervous System Infection、脊髓Spinal Cord、脑膜炎Meningitis检索词，并利用原文引用的参考文献共检索出2017年8月份之前报道的203例。此次研究纳入标准：暗色真菌引起的中枢神经系统暗色丝孢霉病且真菌镜检和 (或)组织病理见暗色菌丝的患者。排除标准：以上患者真菌镜检和 (或)组织病理可见厚壁孢子。

2 结果

通过上述检索途径共入选病例203例，我们对CPHM患者性别、年龄、地域、早期临床表现、伴随疾病、不同治疗方法及预后进行了总结分析。免疫缺陷为伴有危险因素和 (或)影响免疫系统的伴随疾病，免疫健全为无任何危险因素或伴有不影响免疫系统的伴随疾病。

2.1 CPHM性别年龄构成

男性143例 (70.4%)，女性57例 (28.1%)，未知3例 (1.5%)。男性∶女性=2.51∶1。男性患病高峰段在25～44岁 (29.4%)，女性多在60岁以上 (31.6%)。见图1。

2.2 CPHM地域分布

斑替枝孢瓶霉、麦氏喙枝孢、外瓶霉属和着色霉属是CPHM常见的4种致病菌。斑替枝孢瓶霉所致的CPHM共78例 (38.4%)，最常见于亚热带、非干旱气候区，如印度[3]、美国。麦氏喙枝孢所致的CPHM共30例 (14.8%)，最常见于炎热干旱的中东地区，如沙特阿拉伯、科威特、卡塔尔等。外瓶霉属所致的CPHM共25例 (12.3%)，最常见于东亚地区，如日本、中国等。着色霉属所致的CPHM共16例 (7.9%)，全世界呈散发状态。

目前国内共有13例报道：外瓶霉属8例、斑替枝孢瓶霉2例、喙状离孺孢1例、疣状瓶霉1例和链格孢1例 (见表1)。

2.3 CPHM早期临床表现

病程长短不一，10 d～40个月 (平均8.3个月)。64.0% (130/203)表现为脑脓肿，9.3% (19/203)表现为脑膜炎、脑炎、脑膜脑炎、蛛网膜炎，15.3% (31/203)表现为侵袭性暗色丝孢霉病，伴有面部、咽部、眶周、肺、脊柱、四肢、淋巴结、胸腹膜、皮肤、鼻脑、背部等部位累及。早期主要表现为颅内高压症状，头痛、意识行为改变、偏瘫。头痛主要为隐痛。意识行为改变包括嗜睡、抽搐等。偏瘫多表现为单侧肢体无力，尚有个别病例表现为右手拇指食指无力、下肢无力、右臂无力等。其他非特异性症状如：体重减轻、疲劳、食欲减退、吞咽困难、颈部僵硬、尿失禁等。

2.4 CPHM危险因素和伴随疾病

无伴随疾病或危险因素96例 (47.3%)。伴随免疫性疾病22例，见于系统性红斑狼疮、结核、肺结节病、肺纤维化、系统性硬化、获得性免疫缺陷综合征、自身免疫性溶血性贫血、中性粒细胞减少症、特发性血小板减少性紫癜；恶性疾病19例，包括白血病、淋巴 (肉)瘤、骨髓异常增生征、多发性骨髓瘤、肺癌、结肠癌、乳腺癌；术后/外伤24例，见于结肠癌术后、乳腺癌术后、神经纤维瘤术后、听神经切除术后、脑室腹腔分流术、脑室切开术后、脾切除、左耳脓肿切除术，腿外伤、颅脑外伤、椎板切除术后、眼外伤后、头皮、面部外伤；细胞/器官移植27例，见于肾移植、心脏移植、肝移植、异基因骨髓移植和肺移植；其他36例，见于糖尿病、高血压、静

表1 国内CPHM的流行病学及病原学资料

注：M.男性,F.女性;MDS.骨髓异常增生征,DM.糖尿病,PHM,暗色丝孢霉病

脉注射药物滥用者、静脉注射受污染的激素、慢性脑膜炎、肝硬化、大脑导水管狭窄、脑积水、亲属曾患此病、癫痫、脊柱针刺治疗。

另外发现CPHM病原菌与宿主免疫情况有很大相关性。斑替枝孢瓶霉[15]、外瓶霉属[16]多发生于免疫力健全患者 (免疫健全∶免疫缺陷例数约为3∶1)；麦氏喙枝孢16/30例发生于免疫力健全患者[17-18]，13/30例发生于免疫缺陷患者；着色霉属8/16例发生于免疫健全患者，6/16例发生于免疫缺陷患者。余例数免疫状态未知。见图2。

2.5 CPHM不同治疗方法与预后关系

死亡∶存活/好转∶复发∶未知=9∶8∶1∶3。治疗方法以清除术联合药物治疗、针吸或引流联合药物治疗、单纯药物治疗3种情况最常见。清除术联合药物治疗：好转/存活∶死亡=1∶1。针吸或引流联合药物治疗：好转/存活∶死亡=1∶3.5。单纯药物治疗：好转/存活∶死亡=1∶1.8。药物治疗包括两性霉素B/两性霉素B脂质体、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶、咪康唑、酮康唑，其中单纯两性霉素B治疗控制病情4例、伏立康唑3例，两性霉素B/两性霉素B+伏立康唑4例，未治疗患者病死率近100%。清除术联合药物、针吸或引流联合药物可见复发，单纯药物治疗未见复发。见图3。

3 讨论

目前，超过70属150种真菌可以引起暗色丝孢霉病，并在继续增加[2]。在免疫力健全患者中，新生隐球菌是引起隐球菌病主要病原体；然而在免疫力缺陷患者中，曲霉、接合菌和念珠菌是引起中枢神经系统真菌感染的主要致病菌[19-20]。另外，一少部分暗色真菌，如：斑替枝孢瓶霉、麦氏喙枝孢、皮炎外瓶霉和奔马赭霉被认为是引起原发性中枢神经系统性暗色丝孢霉病的主要病原菌[15,21]。

3.1 CPHM发病机制

①可能与大脑温度在内脏中温度较高，而这些亲神经性暗色真菌具有嗜热特性 (>37℃)[22-23]；②可能与致病真菌产生黑色素有关。黑色素作为一种毒力因子，逃避宿主防御，穿越血脑屏障，可与水解酶结合[2,22,24]；③CARD9是细胞C型凝集素受体 (C-type lectin receptor,CLR)下游的关键连接蛋白，被形象地称为是“连接天然免疫与适应性免疫的重要分子”[25]。CARD9缺失导致患者对真菌易感，已经成为公认的常染色体隐性遗传疾病[26]。然而，CARD9基因突变具有多样性：Wang等[27]证实4例疣状外瓶霉所致的皮肤暗色丝孢霉病患者R18W和E323del纯合突变。张瑞珺等[14]首次报道疣状外瓶霉所致播散性暗色丝孢霉病患者新的复合杂合错义突变 (p.R35Q和p.E81K)。Lantemier等[28]报道多主棒孢霉所致暗色丝孢霉病患者L64fsX59移码突变。CARD9基因多态性研究有待于进一步完善。

图1 CPHM性别、年龄构成图2 CPHM病原菌与宿主免疫情况图3 CPHM不同治疗方法与预后关系

Fig.1 Sex composition and age trait of CPHM Fig.2 Etiologic agents and host immunity of CPHM Fig.3 Relationship between different therapies and prognosis of CPHM

3.2 CPHM伴随疾病和危险因素

免疫健全和免疫缺陷患者均可发生CPHM，而伴有恶性肿瘤、器官移植、激素/免疫抑制剂的运用、术后/外伤、糖尿病患者更易获得脑膜或脑的感染[15,24,29]。Jabeen等[30]、Lahiri等[31]分别报道2例肝移植、葡萄膜炎，并长期口服免疫抑制剂、类固醇患者发生CPHM。LI等[7]报道1例鱼刺刺伤咽部所致Exophialaasiatica所致的播散性暗色丝孢霉病。

此外，如心脏病、高血压、肺炎、胃病、良性肿瘤等不影响患者免疫情况的疾病可认为为单纯的伴随疾病。

3.3 CPHM临床症状

回顾203例病例、论著性文献，难以发现CPHM临床表现、实验室检查、影像学检查和病理检查的指示性标志。

本病早期临床症状不典型，极易误诊。脑脓肿多以单个多见，但是多发脓肿并不少见，多个脑脓肿一般为疾病晚期，预后较差。Khetan等[32]报道1例34岁健康女性因惊厥最初给予抗结核治疗15 d，期间患者病情恶化，行颅骨切开术，证实为斑替枝孢瓶霉所致的脑脓肿，遂给予氟康唑治疗，7 d后患者死亡。Chang等[33]报道1例因皮炎外瓶霉所致急性脑暗色丝孢霉病，因“头痛伴加重5 d”初步诊断为化脓性脑脓肿入院2 d给予类固醇+喹诺酮，6 d后病情急剧恶化，类固醇+喹诺酮治疗无效，10 d行手术治疗，快速病理切片显示暗色分隔菌丝，病理显示皮炎外瓶霉，给予两性霉素B，13 d后患者死亡。

常杏芝等认为如果颅内多发病灶伴随血液或脑脊液嗜酸粒细胞明显增多，应考虑皮炎外瓶霉导致CNS感染的可能[9,33]，但需要大样本数据证实。影像学检查结果容易被误诊其他常见的脑内占位性病变，如脑肿瘤[34]、结核[31,35-36]、细菌性脑脓肿[33]、其他真菌感染等。在感染斑替枝孢霉患者中，早期并没有出现暗色菌丝，因此容易误诊漏诊；有些亲神经性暗色真菌如麦氏喙枝孢生长缓慢，会影响早期做出病原诊断和及时有效的治疗；暗色真菌引起的脑脓肿等病例相对少见，对其致病菌形态学特征、生化特性、临床表现、治疗、预后等缺乏足够的认识，加之在培养物中，发现暗色真菌，通常认为是环境中污染菌[15]，故CPHM诊断很难确立。目前诊断主要依赖于直接镜检、真菌培养，金标准是病理诊断，而非培养技术，如免疫荧光技术、血清抗体检测技术、分子测序、PCR等发展不成熟。故CPHM临床症状不典型、早期诊断率低。

3.4 CPHM治疗与预后

CPHM治疗方案各有利弊[15,21]。Kuan[37]和Sood[16]采取清除术联合伏立康唑和两性霉素B、Kantarcioglu[35]采取抽吸术联合伏立康唑、Atalay[38]采取清除术联合伏立康唑和伊曲康唑有效；Koo[39]采用清除术联合伏立康唑、Madhugiri[40]采取清除术联合两性霉素B均见好转。Atalay[38]采用单用药物治疗-伏立康唑和两性霉素B预后好转。

然而，采取上述方法失败的病例不胜枚举。比如：同样清除术+药物治疗得出不同的预后，可能与清除术不及时、病灶未完全切除[9]、耐药情况等相关。目前，耐药可能与黑色素使致病菌更容易在脑组织中存活、抗真菌药难以通过脑膜和脓肿壁渗透[14]相关。有专家曾对麦氏喙枝孢体外药敏试验显示两性霉素B耐药，对唑类药物敏感[41]。这也解释了在麦氏喙枝孢中枢神经系统暗色丝孢霉病患者两性霉素单用或联合治疗，死亡患者高达18/30例。此外，在所有唑类抗真菌中，伊曲康唑和伏立康唑疗效确切：伊曲康唑在脑组织血药浓度高，而在脑脊液中低；伏立康唑可以同时在脑组织和脑脊液中达到较高的血药浓度[2,15,21,42]。因此，在临床治疗中，伏立康唑可以代替伊曲康唑[15]。事实上，伏立康唑治疗成功与失败例子均有[2]，可能与用药时机相关、机体免疫情况相关。两性霉素B和两性霉素B脂质体因具有心脏、肾损害严重的不良反应，不适合长期使用。CPHM未采取治疗措施死亡率高达100%，外科手术治疗死亡率达65%[2,29,42]。简言之，CPHM方案无统一标准、病死率极高。

CPHM清除术即显微外科完整的整块切除脓肿囊，不溢出其内容物[17]。专家推荐早期诊断、手术完整切除病灶联合抗真菌药物治疗，是这一罕见真菌感染目前最好的治疗方式[15,17,21-23,42]。同时治疗前建议考虑行体外药敏测试以便指导治疗。