以SvO2为导向的早期目标导向液体治疗对感染性休克猪血流动力学和氧动力学的影响

李佳男 ，杜薇 ，曹惠鹃 ，刁玉刚 ，张铁铮 △

近十年来脓毒症及脓毒性休克的发病率仍在增加，美国每年拥有超过7.5万例患者，严重脓毒症和脓毒性休克是危重患者死亡的主要原因，且医疗系统成本每年近170亿美元［1］。尽管危重病医学不断进步与发展，目前脓毒症及脓毒症休克患者的死亡率仍然很高［2-3］。液体治疗对于治疗感染性休克至关重要，且一直以来都是人们关注的热点，2012版拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SSC）指南推荐早期目标导向液体治疗（early goal directed fluid therapy，EGDT）作为感染性休克治疗的重要措施［4］，2016 版指南［5］虽然没有沿用 2012 版指南EGDT的复苏目标，但是并未否定EGDT，以混合静脉血氧饱和度（mixed venous oxygen saturation，SvO2）或中央静脉血氧饱和度（center venous oxygen saturation，ScvO2）为导向的治疗仍然受到争议。本研究采用巴马小型猪为研究对象，探究以SvO2为导向的EGDT对感染性休克猪血流动力学和氧动力学的影响。

1 资料与方法

1.1 实验动物及主要试剂 清洁级雄性巴马小型猪12只，体质量21～24 kg，3～5个月龄，由沈阳军区总医院动物实验中心提供。大肠杆菌脂多糖内毒素（血清型0111:B4，批号114M4009V）购自美国Sigma公司；醋酸钠林格氏液（批号：S1211018）购自上海百特医疗用品有限公司；琥珀酰明胶（批号：H20113119）购自苏州贝朗医疗有限公司。

1.2 方法

1.2.1 感染性休克模型制作及复苏策略 12只巴马小型猪采用随机数字表法分为传统方法（C）组和目标导向（G）组，每组6只。仿照文献［6］方法建立感染性休克模型。当平均动 脉 压（mean arterial pressure，MAP）低 于 65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）并稳定30 min（内毒素开始输注120 min时，T2）后进行救治。2组均采用醋酸林格氏液和琥珀酰明胶体（1∶1）进行液体复苏并观察6 h。C组采用传统方法救治 即 维 持 MAP≥65 mmHg，中心 静 脉 压（central venous pressure，CVP）8～12 mmHg，尿量≥0.5 mL/（kg·h）；G组采用目标导向法救治即维持 MAP≥65 mmHg，CVP 8～12 mmHg，尿量≥0.5 mL/（kg·h），SvO2≥0.65。

开始救治时首先给予晶胶液20 mL/kg进行扩容，时间超过30 min。当CVP达到8～12 mmHg后，如果血压仍未达标则启用去甲肾上腺素，起始剂量改为0.25µg/（kg·min），按需调节。如果达到 MAP≥65 mmHg，CVP 8～12 mmHg，尿量≥0.5 mL（/kg·h），则C组维持。G组在满足上述要求外还应达到SvO2≥0.65，如未达到则启用多巴酚丁胺，起始剂量为2.5µg/（kg·min），按需调节，最大剂量为20µg（/kg·min）。

1.2.2 观察指标 内毒素开始输注0、60、120、180、240、300、360、420 及 480 min（T0～T8）记录中心体温、MAP、心率（heart rate，HR）、心输出量（cardiac output，CO）、CVP、体循环阻力（systematic vascular resistance，SVR）、平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，MPAP）、肺循环阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、尿量，并抽取动脉血及混合静脉血进行血气分析，检测动脉血氧分压［arterial partial pressure of oxygen，p（O2）］、动脉血二氧化碳分压［partial pressure of carbon dioxide in artery，p（CO2）］和动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO2）、动脉血乳酸（Lac）、SvO2等指标，并计算心输出量指数（CI）、全身血管阻力指数（systematic vascular resistance index，SVRI）、肺血管阻力指数（pulmonary vascular resistance index，PVRI）、氧供（oxygen delivery，DO2）、氧耗（oxygen consumption，VO2）、氧摄取率（oxygen extraction rate，O2ER）、动静脉 CO2分压差［arteriovenousp(CO2)gradient，Δp（CO2）］。比较2组血管活性药物使用量。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，重复测量设计资料比较采用重复测量方差分析，组内多个时间点的比较采用LSD-t法，各时点2组间比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 体温 与T0时点相比，2组动物体温在T2～T8时点升高（P＜0.05）；2组间各时点体温比较差异无统计学意义，重复测量分析结果亦显示组间效应差异无统计学意义，见表1。

2.2 血流动力学变化 （1）组内时间效应差异。各指标的组内时间效应差异均有统计学意义（P＜0.05）。与T0时点相比，2组MAP在T2～T8时点均下降而MPAP、PVRI均升高，HR在T1～T8时点升高，CI仅在T1、T2时点降低，CVP在T2时点下降，SVRI在 T1 时点上升但 T2时点下降（P＜0.05）。（2）组间干预效应差异。2组间MAP、HR、SVRI各时点差异均无统计学意义。与C组比较，G组T4～T8时点 CI、CVP 升高，T8 时点 MPAP、PVRI降低。见表2、3。

2.3 氧动力学变化 （1）组内时间效应差异。2组各指标的组内时间效应差异均有统计学意义（P＜0.05）。与T0时点相比，G组SvO2在T2时点降低，C组SvO2在T2～T8时点均降低，G组O2ER在T2时点升高，C组动物O2ER在T2～T8时点均升高，2组DO2在T2时点均下降，2组VO2在T2～T8时点均升高，2 组 Lac在 T4～T8 时点升高，2 组 Δp（CO2）在 T2时点升高（P＜0.05）。（2）组间干预效应差异。2 组间VO2各时点差异均无统计学意义。与C组比较，G组动物T3～T8时点SvO2升高，T3～T8时点O2ER降低，T4～T8 时点 DO2升高，T5～T8 时点 Lac降低，T8时点 Δp（CO2）降低（P＜0.05）。见表4、5。

2.4 补液量、尿量和血管活性药物使用情况 与C组相比，G组补液量和尿量增多，去甲肾上腺素用量较少（P＜0.05），见表6。G组多巴酚丁胺用量为（500±50）µg/kg，而 C 组均未用。

Tab.1 Body temperatures at T0-T8 in two groups表1 2组动物不同时点体温情况（n＝6，℃，±s）

Tab.1 Body temperatures at T0-T8 in two groups表1 2组动物不同时点体温情况（n＝6，℃，±s）

F组间=3.63，P＞0.05；F时间=3.67，P＜0.05；F交互=1.85，P＞0.05；组间各时间点比较均 P＞0.05；a与 T0比较，b与 T2比较，P＜0.05

Tab.2 Hemodynamic changes in two groups表2 2组动物血流动力学变化（n＝6，±s）

Tab.2 Hemodynamic changes in two groups表2 2组动物血流动力学变化（n＝6，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a与 T0组比较，b与 T2组比较，P＜0.05；1 mmHg=1 333 dyne/cm2

Tab.3 Changes of variance analysis by repeated measurement表3 重复测量设计方差分析结果

3 讨论

感染性休克是由脓毒症发展而来，是一种由微生物及其代谢产物引起的与全身炎症反应相关的复杂的病理生理状态。已有研究表明，感染性休克中伴随连续的循环异常（血管内液体损耗、外围血管舒张、心肌抑制、新陈代谢增加），最终可导致全身性氧供需失衡，组织缺氧，多器官功能障碍［7］。根据感染性休克的病理生理变化，各种不同的液体治疗目标被提出，其中SvO2是由肺动脉导管测得的反映全身氧合的指标，是多项研究支持的治疗感染性休克的补液目标，ScvO2与SvO2具有一定的相关性，ScvO2在一定程度上可以替代SvO2指导补液［8-9］。

Tab.4 Changes of oxygen dynamics in two groups表4 2组动物氧动力学变化（n＝6，±s）

Tab.4 Changes of oxygen dynamics in two groups表4 2组动物氧动力学变化（n＝6，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a与 T0组比较，b与 T2组比较，P＜0.05

Tab.5 Results of variance analysis of repeated measurement表5 重复测量设计方差分析结果

Tab.6 Comparison of accumulated liquid volume,urine volume and vascular active drugs between two groups表6 2组补液量、尿量和血管活性药物使用情况（n＝6，±s）

Tab.6 Comparison of accumulated liquid volume,urine volume and vascular active drugs between two groups表6 2组补液量、尿量和血管活性药物使用情况（n＝6，±s）

＊P＜0.05

本研究结果显示，在血流动力学方面，与C组相比，G 组 T4～T8时点 CI、CVP 升高，T8时点MPAP、PVRI降低，可见G组CI和CVP明显增加，并且由于G组使用了多巴酚丁胺，在T8时点G组的PVRI低于C组。尽管G组使用了更多的液体，但是2组各时点的中心体温、HR、SVRI差异无统计学意义，表明G组的治疗方案有效提高了每搏量，改善了心功能，这可能是左心前负荷增加和心肌收缩力增强所致，使右心后负荷在最后有所下降。在氧动力学方面，与T0相比，2组动物休克后（T2）氧耗增加，SvO2明显下降，反映了O2ER升高，即允许O2ER发生变化，没有出现病理性氧供依赖，而是氧供依赖性氧耗。进行治疗后，与C组相比，G组动物T3～T8 时点 SvO2升高，T3～T8 时点 O2ER 降低，T4～T8时点 DO2升高，T5～T8时点 Lac降低，T8时点Δp（CO2）降低，可见G组SvO2明显升高至基线水平，氧供增加，O2ER恢复，很可能是由于分流得到改善，氧供增加使组织获得了更多的氧气。在C组，救治后氧供增加但SvO2仍然很低，这可能仅仅提高了氧供而并未改善微循环，在T8时点，G组Δp（CO2）明显低于C组，与该解释一致。在T5～T8时点G组乳酸水平明显低于C组，可见G组动物组织灌注更好。

自从 2001 年 Rivers等［10］证实，ScvO2为导向的早期目标导向液体治疗可以降低脓毒症病死率，改善预后，后续研究得出了一致结论［11-13］，本研究亦支持以上这些研究结果。但是近期有3个大样本临床试验［14-16］研究显示，与传统治疗比较，以 SvO2为导向的EGDT在感染性休克救治中的优势并不明显。综合分析后笔者认为，这可能与随着医疗技术的进步，传统治疗或一般治疗的水平不断提高（如保护性肺通气策略和严格血糖控制）、抗生素的早期合理应用、脓毒症和休克的早期识别与发现等因素有关。此外，这3个大样本RCT在进行随机化之前均已经进行了液体治疗，并没有监测到液体治疗之前的ScvO2基础值；在 Rivers 等［10］试验中，ScvO2的基础值＜0.50，而通常ScvO2的基础值在0.70以上。在笔者的预实验及实验中，救治前各组动物SvO2均在0.65以下。2016版的SSC指南没有按照EGDT设定达标具体量值，而是建议以MAP达到65 mmHg和乳酸水平正常化作为初始复苏的目标，摒除了尿量、CVP和ScvO2，建议要根据血流动力学状态的评价决定是否需要继续补液，但是并没有否认目标导向的作用，尤其是氧动力学的作用［5，17］。

综上所述，以SvO2为导向的EGDT在感染性休克救治中可更加有效地稳定血流动力学和氧动力学，表现为心输出量增加、氧供增加、氧摄取率正常、组织灌注较好。

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