孤儿核受体在前列腺癌中的研究进展

姜 涛 综述 张 旭 审校

前列腺癌(PCa)是最常见的男性恶性肿瘤之一，发病年龄在55～65岁以上，随着老龄化时代的到来，PCa的发病率明显增加，晚期容易发生骨转移，严重影响患者的生活质量。虽然近年来PCa的早期筛查和多学科治疗已取得不错的进展，但中晚期的PCa患者往往预后欠佳，人们迫切需要新的生物标志物来实现针对PCa的个体化治疗。孤儿核受体(Orphan nuclear receptor，ONRs)为一种未鉴定出特异性配体的转录因子，不仅在癌症的发生发展方面有着至关重要的作用，其靶点效应也是新兴药物开发可能性的基础。研究表明孤儿核受体ERRα可作为皮肤鳞状细胞癌(CSCC)中的癌蛋白起作用，通过纤连蛋白(FN)和STAT3途径促进上皮间质转化(EMT)增强肿瘤侵袭性，并且它可能是CSCC治疗的新靶点[1]；2-亚氨基-6-甲氧基-2H-色烯-3-硫代甲酰胺(IMCA)作为治疗甲状腺癌的潜在药物是通过增加孤儿核受体NR4A1对肿瘤蛋白53(p53)-雌激素-AMPK-mTOR信号传导途径的核输出而起作用[2]。

1 ONRs概述

核受体超家族(Nuclear receptor superfamily)是一组配体激活的转录因子家族，通过在信号分子与转录应答间建立密切联系，与机体生长发育、细胞分化以及体内许多生理、病理代谢过程密切相关。主要包括固醇类激素、维生素D、蜕化素、9-顺式和全反式视黄酸、甲状腺激素、脂肪酸、氧化甾醇、前列腺素等；其中有一部分因内源性生理学配体未知或可能不存在称之为ONRs。第一次被发现是在1988年，主要分为2类：同二聚类ONRs和单体类ONRs，至今为止已发现超过150余种的ONRs。作为核受体家族中的独特成员，其转录调节活性不依赖于配体，而是通过细胞特异性和刺激特异性的基因诱导及蛋白磷酸化的方式进行调节。

2 ONRs的多功能性

研究发现ONRs是哺乳动物生殖功能的基本调节剂，不仅参与了糖类、脂类、胆固醇和类固醇激素的代谢，还可能是体内细胞基本功能的重要调节因子[3]；它还可以通过改变基因表达和翻译后修饰来调节细胞增殖、凋亡、分化和应激反应；其表达功能异常还影响着包括神经功能、炎症、体内脂质平衡、代谢功能和癌症等相关疾病的病理生理变化过程，作为关键靶点为治疗性小分子药物的研发提供了多种可能。如有研究表明ONRs在肝细胞癌(HCC)的发生、发展过程中起着重要作用[4]；ONRs在胰腺癌中高表达，并且与胰腺癌的侵袭转移密切相关[5]；ONRs调节剂的筛选和开发具有重要的临床应用价值，可以作为治疗过度表达一种或多种ONRs癌症患者的新药[6]。

3 ONRs与前列腺癌

3.1 孤儿核受体TLX

孤儿核受体TLX也称为NR2E1，是转录因子超家族的亚组成员之一，可调节神经干细胞的维持和自我更新，促进肿瘤发生。作为基因转录的激活剂，它主要通过抑制或激活靶基因以及控制蛋白质-蛋白质的相互作用来发挥潜能；TLX也可以直接与雄激素受体(AR)启动子结合，并通过招募组蛋白修饰物(包括HDAC1、HDAC3和LSD1)抑制AR转录，而抑制AR基因转录和信号传导将导致前列腺癌中的雄激素不敏感。最新研究表明TLX可以通过抑制癌基因诱导的衰老作为PCa发生的启动因子，主要途径之一是通过异位表达或配体刺激增强TLX活性来预防PCa细胞中阿霉素诱导的衰老，二是激活癌基因H-RasG12V诱导的衰老和形成肿瘤敲低抑制剂PTEN[7]；大量的研究表明TLX可能是PCa潜在的治疗靶点，如Jia等研究认为TLX的靶向药物可能在PCa方面具有潜在的治疗意义，特别是在治疗神经内分泌前列腺癌(NEPC)和前列腺癌干细胞样细胞(PCSC)中[8]；因此ONRs有可能成为未来药物开发的原型，特别是在免疫化疗药物靶向治疗晚期激素抵抗型前列腺癌方面[9]。

3.2 孤儿核受体DAX-1

DAX-1是独特的配体非依赖性孤儿核受体，具有与其他核受体(NR)不同的转录共遏物和激活物。DAX-1主要是在肾上腺和性腺发育中发挥重要作用，但是研究发现DAX-1可作为转录抑制因子调节不同类型癌症的进展过程；如DAX-1过表达与宫颈癌发生发展密切相关，DAX-1基因的沉默显著抑制癌细胞生长和肿瘤球体的形成[10]。在PCa中DAX-1主要是通过抑制AR的活性发挥作用，AR的激活可导致激素依赖性前列腺癌细胞中DAX-1表达的上调，DAX-1在PCa细胞中的过度表达可抑制细胞的增殖和生长能力；DAX-1还可抑制ERRα诱导的VEGFA的反式激活来调控PCa。如Jia等研究表明DAX-1可能在PCa细胞中发挥抑制性生长调节作用，其抑制PCa的侵袭转移能力是通过抑制AR表达实现的[11]；Tong的研究也进一步证明DAX-1作为一种雄激素诱导的孤儿核受体在PCa细胞的增殖、凋亡和转移中发挥重要作用，DAX-1被抑制是前列腺癌发生的关键点，可能是PCa的新治疗靶点[12]。

3.3 孤儿核受体Nur77和Nurr1

Nur77和Nurr1是NR4A孤儿核受体家族的成员，Nur77和Nurr1活性的增加可以特异性调节局部免疫应答，并且增强间充质细胞的迁移潜力。在PCa方面沉默内源性Nurr1可减弱细胞增殖、迁移和侵袭并诱导PCa细胞凋亡；Nurr1的过表达则可以上调PCa细胞表面的干性标记物，增强多细胞球形成的能力。Nur77通过选择性的抑制TGF-β靶基因(Snail和MMP9)的转录，从而抑制雄激素拮抗后TGF-β介导的PCa细胞侵袭、转移能力。如胡七一等研究发现孤儿核受体Nurr1基因的上调表达明显促进PCa细胞的恶性进展，认为Nurr1有可能作为一个潜在的标记物和治疗靶点[13]；Wang等[14]通过特异性抑制剂CREB和NF-κB可抑制PCa细胞中Nurr1基因的转录激活，反向证明Nurr1表达增加在PCa的发生和发展中起着重要作用；而且Nur77作为调控PCa发生、发展的关键靶点，其有可能成为经典雄激素剥夺疗法治疗PCa的补充治疗策略[15]。

3.4 孤儿核受体TR4

TR4孤儿核受体主要是从睾丸和前列腺中分离出来的，是类固醇/甲状腺激素受体超家族的成员，其基因定位于3号染色体短臂25区；TR4可与位于其下游靶基因启动子中的类似激素应答元件(HRE)结合，在抗氧化应激反应、调节DNA损伤修复中发挥关键作用；还可与CD133(+)干/祖细胞结合从而显著降低化疗药物的IC50值并增加细胞凋亡和降低肿瘤化疗时的化学耐药性。在PCa中TR4在转录水平上调节CCL2和PLCL2的表达从而调节PCa迁移和侵袭；敲低PCa细胞中的TR4将导致其放射敏感性增加，还可延迟PCa细胞的DNA损伤修复，从而增强放射敏感性；通过TR4/Malat1/AR-v7信号通路还可介导PCa细胞的耐药性，从而增加化疗的敏感性。研究认为TR4上调可明显促进PCa的侵袭转移[16]；TR4可能介导PCa细胞的放射敏感性，并可能成为接受放疗的PCa患者的预后指标[17]；最新研究还认为靶向TR4作用可作为克服PCa化疗药物中化疗耐药问题的新方法[18]；TR4靶向PCa微环境的治疗可能是一种不同于以往的潜在的新的治疗方法，能更好地战胜PCa转移[19]。

3.5 孤儿核受体ERR

ERR是孤儿核受体家族的成员之一，主要包括三个亚型(ERRα、ERRβ、ERRγ)，是细胞能量代谢和许多生物合成途径的关键调控因子。在肿瘤方面ERR可干扰雌激素信号通路，上调介导雌二醇的致癌作用。在PCa方面ERR通过增强HIF-1蛋白表达和HIF-1信号传导改善PCa对缺氧的耐受性，调整癌细胞以适应缺氧应激，并且可以促使PCa发生的主要因素TMPRSS2-ERG融合体的形成[20]。其中研究最为广泛的为ERRα，以ARE依赖性方式激活含有雄激素应答元件(ARE)的启动子(如PCa标志物PSA)的表达来促进PCa的发生发展；研究发现ERRα可减弱E-钙黏蛋白表达来促进PCa的侵袭与转移[21]；上调PCa细胞ERRα的表达水平可促进其能量代谢和转化[22]；在ERRβ和ERRγ方面则只有少量研究表明ERRβ可以直接反式激活p21基因启动子、过氧化物酶来激活受体γ调控PCa，稳定的ERRβ表达显著抑制PCa细胞的增殖和致瘤性[23]；ERRγ则有着与ERRβ相似的作用可以抑制PCa细胞的增殖、侵袭与转移[24-25]。

3.6 孤儿核受体NR6A1

NR6A1是癌症-睾丸(CT)孤儿核家族的新成员。NR6A1的主要功能是逆转细胞系中的上皮-间质转化(EMT)过程，其基因沉默还可导致G0/G1期细胞周期停滞，减少癌细胞增殖。张磊等[26]研究发现下调NR6A1表达水平可影响PCa细胞的增殖、迁移和侵袭能力，认为NR6A1有可能作为PCa根治术后预测生化复发的新标志物；Cheng 等研究也认为NR6A1可作为PCa根治术后复发的标志物，有助于术后监测预防治疗[27]。

4 小结与展望

作为男性最常见的恶性肿瘤之一，目前在PCa的治疗方面以手术、放疗、内分泌治疗为主，化疗也越来越主张尽早使用。虽然近年来内分泌治疗取得了不错的进展，但最终都会走向恶性程度更高的去势抵抗性前列腺癌。作为晚期PCa的标准疗法，雄激素剥夺治疗(ADT)严重影响患者身心健康，因此寻找针对基因突变的特异性药物进行治疗是刻不容缓的。ONRs作为多功能的基因关键靶点不仅在PCa的侵袭、转移机制方面有助于对PCa的早期诊断、预防；在治疗方面也将提供了一种新的可行性。相信随着ONRs在PCa方面功能的不断深入研究，ONRs将会成为有可能挑战经典的、新的有效的PCa治疗方向。