诱发膀胱癌的常见慢性炎症因素及其免疫治疗的研究进展

孙祖刚 王 哲 陈怀安 刘 硕 综述 苗文隆 审校

慢性炎症已被认为是癌症的标志之一。恶性肿瘤的炎症微环境与癌症的预防、治疗之间有着密切的关系[1]。膀胱癌(BCa)的发病率逐年上升，是我国泌尿系统最常见的肿瘤，约占全部恶性肿瘤的3.5%。许多危险因素可导致膀胱癌的发生、进展，包括吸烟、大量饮酒、职业暴露及芳香胺类代谢物。除了这些危险因素之外，慢性炎症最近也被确定为膀胱癌的另一个危险因素。长期的炎性微环境可导致癌性变化，对膀胱癌细胞增殖、血管生成、侵袭转移具有多重促进作用[2]。另外膀胱癌具有高复发率的特点，凡保留膀胱的各种手术治疗后，约50%的患者在两年内肿瘤可复发，故术后需辅助性药物治疗，降低其复发与进展，目前可选择的化疗药物不多，且相对应用史较长，效果不佳，近期免疫治疗研究不断深入，有望成为膀胱癌治疗的重要手段。故本文就诱发膀胱癌的常见慢性炎症因素和基于免疫炎症的相关免疫治疗药物做一简述。

1 常见慢性炎症诱发因素

1.1 感染因素

1.1.1 尿路感染 尿路感染(UTIs)是最常见的泌尿系统疾病之一，约有80%的UTIs在女性中发生，40%～50%的女性在其一生中至少有一次症状性感染。约85%的UTIs由大肠杆菌引起。研究显示UTIs和BCa风险增加之间有明显的相关性。UTIs患者不仅增加了BCa的风险，而且也与男性和女性的BCa预后不良有关，女性UTIs的临床表现可能对BCa的诊断时间、病理和生存期产生不利影响[3]。但Jiang等[4]曾报道，具有UTIs病史反而会使女性患BCa风险降低。涉及这一结果的可能机制是用于治疗膀胱感染的抗生素对BCa细胞的细胞毒性。近期Vermeulen等[5]研究显示UTIs与患BCa风险之间呈正相关。而那些有UTIs病史的女性，用抗生素治疗可降低患BCa的风险，但这一结论未得到很好验证。综上，我们可以看出尿路感染是BCa发生的危险因素，而积极的正规抗菌药物治疗可能降低其风险，尤其对于女性患者更为重要。

1.1.2 血吸虫病 在非洲和中东流行的埃及血吸虫病(S.haematobium)，是血吸虫寄生于人体引起的慢性感染。研究显示血吸虫感染与膀胱癌发病率增加有关，尤其是膀胱鳞状细胞癌[6]。Botelho等[7]曾用日本血吸虫相关抗原滴注小鼠正常尿路上皮，观察发现血吸虫抗原能诱导尿路上皮不典型增生与炎症反应。其可能机制是：(1)血吸虫通过增强C-kit表达或K-ras基因的突变，导致癌变[8]；(2)血吸虫病中环氧化酶-2(COX-2)的核定位能够上调Oct3/4的表达从而参与膀胱癌细胞分化、增殖[9]；(3)血吸虫感染期间，p53信号传导似乎以性别特异性方式影响尿路上皮的稳态，导致尿路上皮癌变[10]。可见血吸虫病确实能导致膀胱癌的发生、发展，但其机制有待进一步研究。

1.1.3 人类乳头状瘤病毒(HPV) HPV感染已被认为是诸如宫颈癌、肛门生殖器癌和非黑素瘤皮肤癌等癌症的危险因素。但HPV是否能在BCa的发病机制中起作用尚未得到很好的阐明。已有研究提示二者的关系，Li等[11]通过Meta分析得出，HPV的感染会明显增加患BCa的风险。而Offutt-Powell等[12]通过Meta分析显示HPV在BCa中发挥着有限的生物学作用。对于无吸烟史的HPV感染者，有研究表明HPV感染可能会导致膀胱鳞状上皮化生而致癌变[13]。对于早期患宫颈癌的女性，Shigehara等[14]发现高危型HPV感染可能在BCa的发生、发展中起一定的作用。对于扩增和过度表达BCL2L1基因的部分人群，感染HPV可能在尿路上皮癌的发生中起重要作用[15]。其中与膀胱癌的发生、发展关联最为密切的是HPV16/18型，但其作用机制尚不肯定[16]。综上，尽管大量的研究表明HPV与BCa的发生、发展存在一定关联，但这还远远没有定论，尚存在一定争议，需要大样本临床病例进一步研究。值得我们注意的是，若感染了HPV，应早期治疗，可能会减少癌变几率。

1.2 慢性的化学和机械刺激

一些慢性尿路刺激也是BCa的危险因素。当膀胱黏膜长期受到慢性刺激会至慢性炎症反应，诱导尿路上皮产生细胞增殖，导致许多病理改变，如异型增生、化生、原位癌，最终导致浸润癌[17]。如长期存在膀胱结石、石蜡颗粒、玻璃珠和锯末等异物已被证明可诱发泌尿系统尿路上皮癌变[18]。在老年男性患者中慢性留置尿管(CIDCs)也被认为是BCa发生、发展的危险因素[19]。另外临床上对于先天性膀胱异常患者行膀胱扩大成形术是金标准治疗方法。但术后是否能诱发膀胱癌尚存在争议，一些早期的研究表明，通过手术扩大膀胱的患者患BCa风险增加[20]。而Higuchi等[21]研究发现膀胱扩大似乎不是BCa发展的独立危险因素。故为进一步弄清楚膀胱扩大术和BCa形成之间的关系，未来大规模多中心协作研究是必要的。

2 基于炎症免疫的免疫治疗相关药物

2.1 非甾体抗炎药和COX-2抑制剂

既往研究显示非甾体类抗炎药(NSAIDs)(如萘普生、舒林酸及其NO衍生物)在化学诱导的膀胱癌模型中有着良好的预防效果，并能抑制由N-丁基-N-(4-羟基丁基)亚硝胺(BBN)诱导的膀胱癌变的发展[22]。Tran等[23]研究发现长期使用NSAIDs治疗可降低膀胱癌的发病率和死亡率。但Zhang等[24]曾报道使用阿司匹林或NSAIDs与BCa风险之间没有显著相关性，仅对长期吸烟者使用NSAIDs可能降低患BCa风险。研究显示环氧化酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布对BCa的发展具有显著的抑制作用[25]。但之后Sabichi等[26]提出塞来昔布在预防非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)复发方面没有显示出临床益处。尽管有临床试验研究显示NSAIDs和COX-2抑制剂具有对癌症化学性预防的潜力[27]。但NSAIDs或COX-2抑制剂的治疗是否可以降低BCa的风险尚不能肯定，有待大量实验的继续研究。

2.2 卡介苗免疫疗法

卡介苗(Bacillus calmette-guérin，BCG)是一种活的减毒型牛分枝杆菌，已被用于治疗高级别非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，近40年，能够降低复发和进展的风险[28]。一些荟萃分析证实，BCG膀胱灌注是减少肿瘤复发和延缓或阻止进展至肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的一线选择[29]。此外，一些临床和实验研究也表明，BCG膀胱灌注在免疫功能受损的BCa患者中是安全和有效的[30]。目前尽管BCG抗肿瘤应答的确切机制尚不明确，但初步研究显示其可能机理：(1)通过刺激炎症性肿瘤反应以及免疫反应来杀死膀胱癌细胞[31]；(2)通过将细胞因子/趋化因子(如IL-6、IL-8、CXCL1和CXCR4)分泌到肿瘤微环境中来表现其抗肿瘤潜力[32]；(3)通过将癌细胞抗原递呈给免疫细胞(包括天然杀伤(NK)细胞，CD4+T细胞和CD8+T细胞)来消除卡介苗感染的癌细胞[33-34]。临床上BCG可用于膀胱癌术后膀胱灌注治疗，并取得很好的疗效。尤其对高危非肌层浸润性膀胱癌行TURBT术后进行1～3年的全剂量BCG膀胱灌注治疗，已得到欧洲泌尿外科指南、美国泌尿外科指南和中华泌尿外科学会膀胱癌指南的推荐。但其机理仍需进一步试验研究明确。

2.3 白细胞介素(IL)

有关IL在膀胱癌中的研究较少，不同的IL在BCa形成和发展中表现出不同作用。IL-12免疫治疗可诱导肿瘤特异性全身免疫来对抗小鼠BCa[35]。IL-15基因治疗通过诱导肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞抑制原位BCa模型中的癌细胞存活[36]。IL-10受体单克隆抗体增强了BCG诱导的T细胞免疫应答和抗膀胱癌免疫反应[37]。尽管研究甚少，但这些研究对临床上膀胱癌免疫治疗具有一定指导性意义。

2.4 免疫检查点抑制剂

2.4.1 细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4) CTLA-4是CD28家族成员，又称为CD152，是一种由CTLA-4基因编码的跨膜蛋白。能与CD28竞争性地结合抗原提呈细胞表面的共刺激分子B7-1及B7-2。当其在T细胞表面表达时，CTLA-4以比CD28更大的亲和力结合共刺激B7分子，并产生对早期T细胞应答的负反馈环，抑制效应细胞增殖及细胞因子分泌发挥作用[38]。CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。而CTLA-4靶向抗体通过阻断CTLA-4和B7配体之间的相互作用来提高抗肿瘤免疫力。依匹木单抗(Ipilimumab)是CTLA-4的有效抑制剂，能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)的分子。至2015年10月，FDA已批准其单用或联用Ipilimumab用于黑色素瘤的治疗[39]。另一个CTLA-4抑制剂曲美母单抗(Tremelimumab)，在恶性黑色素瘤、胃癌、食道癌和非小细胞肺癌治疗中已取得显著疗效[40]。而对膀胱癌治疗尚无明确报道，有待研究。

2.4.2 程序性死亡受体-1(PD-1) PD-1又称为CD279，是许多不同亚型的肿瘤浸润白细胞表面上表达的一种共抑制受体。PD-1主要通过与其主要表达于树突状细胞，IFN-γ处理的单核细胞和许多类型的癌细胞上的配体PD-L1相互作用而激活发挥作用[41]。在2016年5月，第一个获FDA批准的膀胱癌PD-L1抑制剂Atezolizumab，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。接着FDA又批准的一种新类型的PD-L1抑制剂Tecentriq(Atezolizumab)用于膀胱癌新靶向治疗。随后于2017年2月美国FDA批准另一种PD-1阻断药物Opdivo(Nivolumab)[42]：(1)治疗晚期(转移性)鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者；(2)以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者；(3)治疗一线含铂化疗后长达1年的疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。而且PD-L1抑制剂用于铂类治疗后的转移性尿路上皮癌时，其反应率均优于既往常规细胞毒化疗药物[43]。可见PD-1或PD-L1抑制剂在治疗晚期BCa患者中显示出特有的作用。在未来对其继续深入研究是非常有必要的。

3 小结与展望

慢性炎症是膀胱癌发生的重要危险因素，包括感染(细菌，血吸虫病，病毒)、慢性化学和机械刺激。但慢性炎症对膀胱癌具体作用关键机制仍不是十分清楚。随着我们对慢性炎症在肿瘤微环境中作用的认识不断提高，将不断探索出新的膀胱癌预防措施与治疗方法。另外膀胱癌因其复发率很高，治疗效果不佳，目前尚无明确靶向分子药物应用于膀胱癌，尽管免疫治疗在运用上存在一定争议，但其有望为我们提供重要的治疗方式来阻止膀胱癌变，抑制癌细胞的存活和转移。