冷冻消融治疗骨转移瘤的研究进展

张 莉 方可薇 岳 茜 王 红 杨汉丰 综述 徐晓雪 审校

骨骼是晚期恶性肿瘤最常见的转移部位之一，仅次于肺和肝[1]。据报道[2]，在多达60%～80%恶性肿瘤患者尸检中发现了骨转移。骨转移瘤可产生严重的骨骼相关事件，如病理性骨折、脊髓压迫和恶性高钙血症等，严重降低患者生活质量[3]。外科手术切除创伤大，不适用于全身情况差或不愿意行手术者；一部分特殊组织学类型的骨转移瘤对放疗并不敏感；相关药物治疗由于毒副作用大等缺点也不适用于所有骨转移患者[4]。冷冻消融(Cryoablation，CA)治疗对于抑制骨痛和减少骨转移瘤相关的不良骨骼事件效果显著，具有创伤小、疗效佳、并发症少等优点，为骨转移瘤的姑息治疗提供了一种新的方法。现对CA在骨转移瘤治疗中的临床研究进展进行综述。

1 冷冻消融治疗骨转移瘤的基本原理

氩氦刀是目前最先进的冷冻消融设备，利用氦气和氩气循环对病灶组织进行快速冷冻和复温，主要通过冷冻的破坏作用及肿瘤对低温的敏感性来治疗肿瘤[5]。其破坏机理主要包括物理、化学、血管效应和抗肿瘤免疫反应等。冷冻过程中细胞膜内外产生渗透差异，促使细胞膜破裂；细胞内冰晶形成导致蛋白质变性，发生凝固性坏死；术区血液凝固、微循环停滞，破坏细胞代谢[6]。此外，细胞凋亡也可能在低温损伤中发挥作用。CA在骨转移患者的癌痛管理中优势明显，其主要机理包括[7]：(1)低温可破坏骨膜的局部感觉神经，抑制疼痛传递；(2)冷冻破坏肿瘤细胞生长因子，抑制破骨细胞的活性；(3)消融治疗后，肿瘤体积明显缩小，对感觉神经纤维的刺激减少。

2 冷冻消融治疗骨转移瘤的适应症和禁忌症

骨转移瘤的CA治疗尚无统一指南，主要根据治疗目的来选择。以根治为目的[8-9]：(1)经病理活检明确诊断的骨转移患者；(2)因全身情况差不适合手术或拒绝手术、治疗后复发者；(3)病灶数目≤5个，病灶边缘距脊髓、主要神经等重要结构至少1 cm。以姑息性治疗为目的[7]：(1)有中重度疼痛，疼痛评分≥4；(2)位于中轴骨(脊柱或骨盆)的转移灶，虽无明显症状但骨质破坏严重有骨折风险者；(3)经放疗或口服止痛药等治疗后效果不佳。

以下情况可视为CA治疗的相对禁忌症：(1)严重心、肝、肾等重要器官功能障碍、严重凝血功能障碍；(2)病灶累及空腔脏器或重要神经；(3)预计生存时间小于3个月。

3 冷冻消融在骨转移瘤治疗中的应用

3.1 冷冻消融单独治疗骨转移瘤

经皮穿刺冷冻消融因其微创、精准、并发症少的特点被广泛应用于肝脏、肾脏及肺部等肿瘤的治疗中，自20世纪60年代开始用于骨转移瘤的治疗。Callstrom等[1]对61例骨转移瘤患者的69个病灶进行了CA治疗，术后第1、4、8和24周的疼痛视觉模拟评分(Visual analogue scale，VAS)从术前7.1分别降至5.1分、4.0分、3.6分和1.4分，有83%(39/47)的患者减少了阿片类镇痛药的使用剂量。Adam等[10]报道了56例骨转移瘤患者(78个病灶)行经皮CA治疗，术后1天、1周、1个月、3个月和6个月的疼痛数字评分(Numeric rating scale，NRS)中位数由术前8.0分别降至6.0分、5.0分、5.0分、4.5分和7.5分，其中6个月时只采集到7例患者的疼痛评分，4例单发转移的患者均报告疼痛评分下降，而3例多发转移者疼痛评分不变或有所增加；第3、6、12个月局部肿瘤控制率分别为90%(37/41)，86%(32/37)，79%(26/33)。Mcarthur等[11]回顾性分析16例骨转移瘤行CA治疗的资料，发现所有患者在术后1周内疼痛均有改善，随访3个月内局部肿瘤控制率为93.8%(15/16)。结果表明，CA是减轻骨转移瘤疼痛和实现肿瘤局部控制的快速、有效的方法。

3.2 冷冻消融联合唑来膦酸治疗骨转移瘤

唑来膦酸是目前唯一对所有类型恶性肿瘤骨转移均有疗效的双膦酸盐制剂，其镇痛效果好、不良反应轻，被广泛应用于临床[12]。Fenqiang等[13]将84例骨转移瘤患者随机分为3组，分别接受CA联合唑来膦酸、单纯CA和单纯唑来膦酸治疗，结果显示CA+唑来膦酸在第1～4周镇痛效果明显优于单独使用唑来膦酸治疗，第12～24周疼痛缓解耐受性明显优于单纯CA，研究表明单用CA对疼痛缓解的起效时间快，但唑来膦酸止痛维持时间长，两者联合使用优势互补。侯苏娟等[14]对24例恶性肿瘤骨转移患者(共28处病灶)行经皮CA序贯唑来膦酸治疗，结果显示术后第3天、序贯唑来膦酸治疗后第2周和第12周的NRS由术前7.70分别降至3.29分、2.54分和2.17分，治疗后12周观察期内22例患者疼痛不同程度减轻，疼痛缓解有效率达到了91.67%，6个月后CT评价肿瘤局部控制率为87.5%。CA联合唑来膦酸治疗骨转移疼痛疗效确切，具有良好的耐受性和安全性，且无严重不良反应及并发症发生，可明显提高患者的生存质量。

3.3 冷冻消融联合骨水泥治疗骨转移瘤

骨水泥成形术是利用骨水泥硬化过程中聚合反应产生热能及非聚合单体的化学毒性作用杀死肿瘤细胞、迅速缓解疼痛，同时增加消融区域骨质强度，减少病理性骨折的发生。对于易出血的富血供转移瘤，注入骨水泥还能起到凝血和栓塞的作用[15]。Coupal等[16]对48例骨盆转移瘤患者进行了CA联合骨水泥成形术治疗，术后24 h平均疼痛评分从术前7.9分降至1.2分，随访1～9周(平均4.1周)疼痛缓解持久有效。Masala等[17]回顾性分析了46例单纯椎体转移的患者，其中23例行单纯椎体成形术(Vertebroplasty，VT)，23例行CA+VT(Cryoablation and vertebroplasty，CVT)，两组患者治疗前VAS与Oswestry功能障碍指数(Oswestrydisability index，ODI)评分无统计学差异，VT组与CVT组术前、术后第1周、1、3、6个月的VAS分别为8.2vs. 8.6、4.2vs. 2.9、3.8vs. 2.5、3.8vs. 2.2、4.2vs. 2.1，术后第3、6个月的ODI分别由术前59.52vs. 60.65降至38.56vs. 25.60、40.65vs. 22.43，结果表明CVT在减轻椎体转移患者的疼痛、提高生活质量方面明显优于单纯VT。Castaneda等[18]报道了33例骨转移患者行CA+骨水泥成形术，82%的患者术后疼痛明显减轻，无严重不良反应及并发症发生。唐田等[19]对32例椎体转移瘤患者行CA加骨水泥注入椎体成形术，发现所有患者术后1周和术后1、3、6、12个月的VAS均低于术前，认为对于椎旁形成软组织肿块的多个椎体的骨转移瘤的治疗，单一的骨水泥注射作用甚微，联合氩氦刀冷冻消融能够消融椎旁肿瘤，对多椎体转移瘤的减瘤治疗、缓解邻近脊髓和神经的受压有显著的疗效。

3.4 冷冻消融联合放疗治疗骨转移瘤

外照射仍然是治疗骨转移瘤疼痛的标准疗法，但仍有多达30%的病人镇痛不良，疼痛缓解的时间通常会延迟到治疗后4～12周，并且时间相对短暂，有相当的病人会复发[20]。CA可反复应用，患者术中痛苦少，住院天数少，术后疼痛迅速缓解，并可通过消融增强全身抗肿瘤免疫反应，与放疗联合应用可弥补其缺点[21]。目前国内外关于CA联合外照射治疗骨转移瘤的报道还较少。Mario等[22]对175例骨转移患者进行了研究，其中25例接受CA+放射治疗，25例单纯CA治疗，125例单纯放射治疗，随访12周后，肿瘤完全缓解率分别为72%、32%和11.2%，各组中分别有76%、36%和13.6%的患者治疗后无需再使用止痛药。该研究发现CA序贯放疗能增强对骨转移瘤的局部控制和疼痛缓解，为准确评价此联合疗法的临床疗效和安全性，仍需要长期随访的大样本随机对照研究。

3.5 冷冻消融与射频消融治疗骨转移瘤的对比

近年来，影像引导下经皮消融技术不断发展，在骨转移瘤治疗中的地位日益突显，包括基于热疗原理的消融技术(射频消融(Radiofrequency ablation，RFA)、微波消融、高强度聚焦超声和激光消融等)和基于冷冻原理的消融技术(冷冻消融)，RFA是目前研究最多的微创消融方法[23]。国外有学者研究发现CA与RFA治疗对骨转移瘤疼痛缓解方面无明显差异，认为CA的缺点之一是手术时间较RFA稍长，但RFA无法在影像系统下观察到消融边缘，对于临近关键结构的骨转移病灶可能会导致消融不全[7]。Thacker等[24]对58例骨转移瘤患者行CA(36例)或RFA(22例)治疗，发现CA较RFA能显著减少患者止痛药使用剂量并缩短住院时间。此外，CA较RFA还具有如下优势：(1)冰是一种天然的麻醉剂，可在局麻下进行手术，避免了因全身麻醉带来的危险[25]；(2)CT和MRI能够清晰的显示消融区，对消融过程进行实时监控，可确保冰球完全覆盖病灶边缘，并观察到邻近重要组织结构的情况，保证手术的安全性和有效性[26]；(3)由于骨转移瘤的高阻抗水平，射频对骨的穿透性较弱，而冰能深入骨中，因此冷冻在治疗硬化性骨转移瘤方面可能更具优势[27]。

4 冷冻消融治疗骨转移瘤的常见并发症及其防治

经皮冷冻消融治疗骨转移瘤常见并发症包括血压升高、穿刺部位出血、发热、皮肤冻伤及骨折等。其他少见并发症包括术中冷休克、神经损伤、骨髓炎、短暂性神经麻痹等。血压升高与患者精神紧张、对治疗焦虑恐惧有关，术中冷冻应激反应也可导致血压短期反应性增高。出血原因多为穿刺时误伤大血管、冷冻过程中损伤血管壁和患者凝血机制障碍等，与操作者的熟练程度、进针次数、穿刺针与穿刺点骨膜切线位的锐角度等因素有关[28]。大面积的消融、坏死组织吸收是引起发热的主要原因，若体温持续过高不降，应注意是否有感染。皮肤冻伤多为术中使用氩氦刀过程中与皮肤表面接触所致，此外，骨转移瘤若位置表浅，会增加皮肤冻伤的风险[29]。操作者谨慎操作，在患者皮肤表面涂敷温盐水或将无菌热水袋贴于皮肤，并在体下铺恒温毯等可有效防止皮肤冻伤及体温过低。大面积的消融增加了骨折的风险，特别是伴有周围软组织受侵的承重关节，联合骨水泥注入可有效降低骨折发生率。对脊柱转移瘤进行消融时，可在硬膜外或神经孔内注射CO2或温热的5%葡萄糖水对神经进行防护[27]。通过在病灶周围注射无菌CO2或生理盐水等一系列人工腹水/气腹技术，可将重要结构(如肠道等)挤开术区。

5 小结与展望

越来越多的国内外研究表明冷冻消融治疗骨转移瘤安全有效，对疼痛缓解和肿瘤局部控制疗效确切，能显著提高患者生活质量。随着冷冻消融技术与影像学技术的结合，经皮冷冻消融治疗恶性肿瘤骨转移将会更加广泛的应用于临床。但恶性肿瘤骨转移作为一种全身性疾病，由于周围侵犯、肿瘤类型的多样性，单靠一种治疗方法是行不通的，应根据转移灶具体情况及患者身体的耐受程度等选择冷冻消融与其他疗法综合治疗。相信经过不断的尝试、改进，冷冻消融有望成为骨转移瘤治疗的强有力手段。