中国人群食管鳞癌生存分析研究新进展

杜灵彬 综述 魏文强 审校

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，据世界卫生组织(WHO)下属国际癌症研究署(IARC)估计，2012年全球新发食管癌45.6万例，49.0%发生在中国，同期全球食管癌死亡40万，其中49.3%发生在中国[1-2]。据国家癌症中心预计，2015年中国新发食管癌病例约47.79万例，死亡病例约37.50万例，分别占发病与死亡的11.13%和13.33%，表明我国食管癌负担仍较重[3]。食管癌主要分为鳞癌和腺癌两种病理类型，不同人种间病理构成差异较大，美国食管癌病例中鳞状细胞癌占32.5%，腺癌占62.4%，其中白人鳞癌和腺癌的比例分别为25.1%和69.7%，黑人鳞癌和腺癌比例分别为78.3%和17.3%，亚裔则为68.3%和26.8%[4]。食管癌整体预后与病理类型密切相关，鳞癌5年净生存率约为24%，在相同治疗条件下其预后明显差于食管腺癌(5年净生存率为27%)[5]。鳞癌是我国食管癌最主要的病理类型，约占全部食管癌的86.1%，腺癌则占10.6%[6]。近年来随着社会进步、生活方式改变和人均期望寿命延长等因素，长期趋势分析显示我国食管癌发病呈现下降趋势[7]。食管癌生存率是监测食管癌预后及评价治疗和防治效果的重要指标，了解影响中国人群食管癌生存率的因素，为食管癌防治提供依据。

1 人群癌症生存分析常用指标

生存率是发病率和死亡率之外评价人群癌症负担的第三大指标，它能够反映癌症的危害程度和预后情况，国家或者地区医疗资源的可及性和需求情况，以及癌症防控的评价效果[8]。常见的癌症生存率指标为观察生存率，其含义为所有随访对象中，生存期大于等于某时间的研究对象占全部随访对象的比例(如3年观察生存率、5年观察生存率)，该指标反映了癌症患者的整体死亡状况，包含了癌症患者预后情况和人群本底的死亡概率两部分内容[9]。为了更准确描述癌症特异性的生存率，专家学者提出了“净生存率”的概念，它是指扣除癌症以外其他死因后癌症本身对患者生存状况的影响，是比较不同年龄、性别、社会经济学状况下癌症患者生存状况最关键的指标[10]。“净生存率”是一个理论上的数值，常用“疾病特异性生存率”或“相对生存率”这两个指标对其进行估计。基于以人群为基础的肿瘤登记随访数据，目前国际上多采用“相对生存率”的计算来估计“净生存率”，实现对人群癌症生存率的客观评价[11]。

2 国内、外食管癌生存状况

2.1 国外食管癌生存状况

目前世界范围内多个国家已开展以人群为基础的癌症生存率研究，并定期发布[12-13]。据美国SEER数据库统计报告，美国食管癌1年生存率为52.1%，3年生存率为34.4%，5年生存率为20.6%，10年生存率为15.5%，20年生存率为4.8%[14]。周期性生存率结果显示，2013年美国食管癌5年生存率为19.7%，男性为19.2%，女性为21.6%，白人为22.3%，黑人为11.7%[15]。据EUROCARE研究结果显示，欧洲2000—2007年成人食管癌(≥15岁)1年相对生存率为39.9%，3年和5年相对生存率分别为16.8%和12.4%[16]，男性为11.9%，低于女性的15.5%。在地区分布上，中欧5年生存率最高为15.3%，其后依次为北欧(10.6%)、南欧(10.1%)，东欧最低(7.7%)。从国别上看，比利时(21.8%)、瑞士(18.4%)、奥地利(16.3%)、德国(16.2%)、英国(16.1%)和爱尔兰(15.6%)食管癌生存率较高，其他国家5年生存率低于15%。

不同年龄别食管癌患者的5年生存率存在明显差异，在美国随着年龄增长，患者生存率逐渐升高，到65～74岁组达到最高峰值，发病年龄在45岁以下患者生存率为19.0%，45～54岁为20.3%，55～64岁为20.7%，65～74岁为22.0%，75岁以上则降为11.8%。而在欧洲食管癌整体预后则相对较差，随着年龄增长呈递减趋势，诊断年龄为15～44岁组的患者5年生存率最高为21.1%，45～54岁组为14.8%，55～64岁组为14.3%，65～74岁组为11.2%，75岁以上为7.2%。

2.2 中国食管癌生存状况

中国目前缺乏人群为基础的癌症生存研究，全国代表性食管癌生存预后状况仍需进一步数据支持。2014年基于21个肿瘤登记地区的长期随访调查，国家癌症中心估计我国的食管癌5年生存率为20.9%，女性生存率(23.6%)高于男性(19.9%)；而城市地区的生存率(19.1%)略低于农村地区(21.2%)[17]。基于这21个肿瘤登记地区的最新数据，根据2018年全球癌症生存趋势监测计划CONCORD-3的最新估计，我国的食管癌生存率从2000—2004年的22.9%增长到2005—2009年的27.1%和2010—2014年29.7%。总体来看中国的食管癌生存预后优于欧美等发达国家，这可能与我国乃至东亚较为特殊的食管癌病理特征有关[12]。除此之外，中国有关食管癌生存率的报道多为医院为基础的单中心研究，这些研究的样本量有限，估计的食管癌生存率波动较大。基于淮安市某医院2002—2009年就诊食管癌患者中存在淋巴结转移的5年生存率为19.19%，无转移的患者生存率达到40.49%[18]。李国栋[19]对山西省肿瘤医院手术治疗的1 510例食管癌患者临床资料和随访结果进行分析发现全组食管癌术后患者5年累计生存率为38%。通过对磁县医院1973—2005年收治食管癌患者进行回顾分析，发现作为食管癌高发区的磁县三个时间段患者的生存率明显提高，5年生存率在1973—1983、1984—1994、1995—2005年分别是8%、15%和41%[20]。Wang等[21]通过对北京肿瘤医院1 033例食管鳞癌病例进行随访和生存分析发现，不同性别生存率亦有差异，女性为47.2%，略高于男性的43.1%。以医院为基础的临床患者生存研究，对于了解整个地区人群食管癌预后状况及变化有一定的参考价值。

3 影响食管癌生存的因素

3.1 病理类型

我国食管癌以鳞癌为主，其占比超过85%；病理类型与欧美等国家存在显著的差异，英美等国家食管腺癌的占比超过60%且腺癌的发病率有逐渐上升的趋势[4，22]。食管鳞癌和腺癌具有不同的发病机制、肿瘤生物学特性和预后，故治疗措施也有所不同[23]。SEER 1973—2007年数据显示鳞癌预后较腺癌差(HR=1.079，95%CI：1.033～1.125)[5]。但也有部分研究显示食管鳞癌预后优于腺癌，生存期较长，化疗有效率高于腺癌(56%vs. 46%)[24]。

3.2 TNM分期

肿瘤浸润深度(T)是衡量肿瘤分期的一项重要指标，多项临床试验证明肿瘤浸润越深预后越差[25-26]。淋巴结转移情况(N)包括淋巴结转移数目和是否远处转移是较强的预后因素，而肿瘤侵犯深度和治疗有效程度对预后的预测性稍差[27-28]。出现远处转移的患者分期即为Ⅳ期，提示已经有远处播散，生存期一般较短；远处转移是提示预后差的较强因素[29-30]。Wang等[21]发现，不同分期5年生存率差异较大：ⅠA期为84.9%，ⅠB期为70.9%，ⅡA期为56.2%，ⅡB期为43.3%，ⅢA期为37.9%，ⅢB期为23.3%，ⅢC期为12.9%和Ⅳ期为3.4%。

3.3 治疗模式

正确的治疗措施选择是食管癌患者获得较好预后的重要因素之一，目前除指南推荐的治疗原则外，仍有部分治疗方案缺乏临床证据[32]。现有基本治疗原则包括：Ⅰ～ⅣA期可手术的患者有3种治疗模式选择，分别是手术+辅助放化疗、术前同步放化疗+手术和/或观察和/或包括化疗的姑息治疗、根治性放化疗+手术或者观察；ⅣB期患者，主要选择化疗，不耐受化放疗者采取支持疗法，必要时采取姑息手术或放疗等[32-33]。研究显示我国食管癌术后5年生存率约为38%，放疗5年生存率为25.8%；新辅助化疗联合手术治疗的总体生存率明显高于单纯手术治疗[19，34-35]。但仍有诸多治疗模式缺乏足够的证据支持，如局部晚期食管癌的新辅助化疗，食管癌术后辅助化疗等[36-37]。

3.4 分子标志物

目前研究已发现可用的食管癌血清标记物有癌胚抗原(CEA)、鳞状上皮细胞癌相关抗原(SCC)、细胞角化素蛋白片段19(CYFRA21-1)、p53蛋白抗体(p53-Ab)、糖链抗原CA199、CA125和CA50等，这些标记物对于判断食管癌术后有无转移复发有一定的临床意义[38-39]。其他可能标记物如cyclinD1、EGFR、Her-2/Neu、APC、TGF-beta、aFGF、FGFR-1、EndogIin、CTGF、p53、Bcl-2、NF-κB、COX-2、E-cadherin、β-catenin、uPA、MMP-1，3，7，9、TIMP、T(h)1/T(h)2balance、CRP、PTHrP、sMK、VEGF-C、PFC等尚处于机制研究阶段，其临床应用价值尚待进一步验证，多个标记物的联合应用能提高预后预测效果[40]。

3.5 患者状况

患者诊断时的临床特征和身体状况是影响治疗效果的重要因素，不同状况的患者生存预后存在显著差异。一般认为，年龄较小的患者预后好于老年患者[41]；有研究显示男性患者预后差于女性[5]；吸烟患者预后较差(HR=1.909，95%CI：1.588～2.297)[19，42]；饮酒能降低患者生存率(HR=1.645，95%CI：1.256～2.156)[19，43]；年轻患者大多ECOG评分较老年患者好，研究显示ECOG评分越好，治疗耐受性也越好[5，44]；体重指数BMI与患者预后存在显著相关性，治疗前出现体重减轻可能提示预后差[45]；有研究证实血红蛋白水平是患者独立预后因素，食管癌患者伴贫血状态者(血红蛋白水平低)预后可能较差[46]。此外，不同种族的食管癌患者的治疗效果存在显著差异，这可能与基因特型和患者的病理特征差异有关[44，47]。

4 小结与展望

有关我国食管癌生存预后的研究存在单中心小样本代表性弱的诸多局限，国内外研究存在诸多不一致的结果，这可能与国内外患者特征、病理分型、遗传背景等有关，但目前缺乏强有力的中国证据作为支撑；同时，国内研究涉及的因素仍存在局限性和盲目性，如虽有人群描述性研究显示农村食管癌预后优于城市、女性优于男性，但食管癌治疗预后的性别差异、不同级别或者不同手术量医院疗效是否存在差异等仍需进一步调整潜在混杂因素，获取影响预后差异的真实原因。我国作为食管癌负担大国应该加强监测人群患者生存状况，为制定符合流行特征和时代特征的防治策略提供最新的可靠证据。同时通过人群高精度的生存分析，明确影响患者的潜在因素和中国患者的特征因素，为进一步延长患者生存期提供更多更可信的证据。