复方马蹄香治疗广泛性焦虑症的临床研究

白俊爽+张青川+郭丹丹+郑虎占+石晋丽+郭建友

[摘要] 觀察复方马蹄香对肝气郁结、心神不宁型广泛性焦虑患者的临床疗效。选择67例属肝气郁结、心神不宁型的广泛性焦虑症患者，随机分为治疗组（34例）和对照组（33例），治疗组给予复方马蹄香，对照组给予黛力新治疗，2组均采用药物治疗4周。治疗前及治疗第2，4周采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）进行疗效评价；以中医证候量表（肝气郁结、心神不宁型）观察焦虑评分；同时取患者唾液测定皮质醇（cortisol）含量；并于治疗前和治疗4周后测量生活事件量表（LES），进行药物安全性评价。通过测量生活事件量表剔除2例患者，中止5例，最终共60例患者纳入该研究（每组30例）。2组患者HAMA总分在治疗第2，4周时均有所改善（P<0.05，P<0.01）；中医证候量表积分改善情况在治疗2，4周后均具有显著统计学意义（P<0.01）；唾液皮质醇水平在治疗第2，4周时均有所下降（P<0.05，P<0.01）。治疗2周后与4周后2组间比较总有效率无统计学意义差异，HAMA积分、中医证候量表积分、唾液皮质醇水平改善方面组间差异也均无统计学差异。不良反应发生率方面，治疗组（6.67%）低于对照组（13.3%）（P<0.01），受试者治疗期间一般体检项目未见明显异常。因此，复方马蹄香对肝气郁结、心神不宁型广泛性焦虑症疗效确切。

[关键词] 复方马蹄香； 广泛性焦虑； 肝气郁结； 心神不宁； 临床研究

[Abstract] This study was aimed to observe the clinical efficacy of anxiolytic compound prescription with Valerianae Jatamansi Rhizoma et Radix （ACPV） in treating liver Qi stagnation and feel ill at ease type generalized anxiety disorder （GAD）. Sixty-seven patients diagnosed as GAD with stagnation of liver Qi and feel ill at ease were randomly divided into treatment group and control group. Patients in treatment group （n=34） was treated with ACPV decoction， and patients in control group （n=33） were treated with deanxit. Both groups were treated with respective drugs for 4 weeks. HAMA scale， traditional Chinese medicine （TCM） symptom scale （liver Qi stagnation and feel ill at ease type） and salivary cortisol levels were measured before and 2 weeks and 4 weeks after drug treatment. The life events scale （LES） and drug safety evaluation were performed before and after 4 weeks treatment. Two patients were excluded according to LES， and 5 patients were discontinued. Sixty patients were enrolled in the study finally （30 cases in each group）. As compared with baseline， HAMA scores in both groups were significantly decreased at 2 weeks and 4 weeks （P<0.05， P<0.01）. After 2 weeks and 4 weeks treatment， the TCM syndrome score in both group was also significantly improved （P<0.01）. Moreover， the salivary cortisol levels in both groups were also decreased at 2 weeks and 4 weeks （P<0.05， P<0.01）. The total efficiency between two groups had no statistically significant difference after 2 weeks treatment and 4 weeks treatment； moreover， no statistically significant differences were observed between two groups in HAMA scores， TCM syndrome scale scores and salivary cortisol levels between two groups. The incidence of adverse reactions in the treatment group was significantly lower than that in the control group （P<0.01）， and there were no obvious side effects in general physical examination during the period of treatment. Thus， anxiolytic compound prescription with Valerianae Jatamansi Rhizoma et Radix is effective for GAD （stagnation of liver Qi and feel ill at ease type）.endprint

[Key words] compound prescription with Valerianae Jatamansi Rhizoma et Radix； generalized anxiety disorder； stagnation of liver Qi； feel ill at ease； clinical research

广泛性焦虑（又称慢性焦虑，generalized anxiety disorder，GAD）是焦虑症的最常见表现形式。该病起病缓慢，表现为长期无固定内容、对象的紧张不安，不因具体情境所引起，并伴有躯体各方面的不适及植物神经功能紊乱的表现。广泛性焦虑在传统中医药理论中属“郁证”的范畴，中医药对焦虑症有较好的治疗效果。复方马蹄香源于“全国优秀中医临床人才”北京中医药大学郑虎占教授的临床经验方。该复方切中焦虑常见病机，以理气解郁，养血安神为治则，由蜘蛛香、合欢皮、酸枣仁和灯心草4味药组成。本文对复方马蹄香治疗肝气郁结、心神不宁型的广泛性焦虑症进行临床观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究以轻中度焦虑患者为研究对象，进行临床安全性、有效性、随机、阳性药对照的临床研究设计方法。实验前对研究实施者按照统一研究方案进行培训。病例来源于2015年12月—2016年11月期间在北京王府中西医结合医院就诊的患者，严格筛选后采用随机数字表法将纳入病例随机分为治疗组及对照组。测量及取样均由经过专业培训、不知组别的医务人员完成。

1.2 研究对象

1.2.1 纳入标准 ①年龄18～80岁；②参照诊断标准[1]首发或复发广泛性焦虑症患者，病程6个月以上者；③汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分≥14分，且焦虑心境（第1项）得分>2分，同时抑郁心境（第6项）得分<2分者；④中医辨证属肝气郁结、心神不宁证型者；⑤自愿口服中药汤剂4周，并签署知情同意书者。

1.2.2 排除标准 ①属于双相情感性精神障碍、精神分裂症等伴随焦虑症状者；②继发于某些器质性疾病的焦虑状态者[2]；③口服抗焦虑西药或停药不足2周者；④存在严重的心理障碍、智力障碍或语言障碍，不能充分配合本试验者；⑤近3个月内参加过其他药物的临床试验[3]；⑥哺乳或妊娠期妇女；⑦对研究药物过敏者。

1.2.3 中止和剔除标准 ①入组后发现受试者不符合纳入标准的病例；②自行加服本方案禁用药品的病例；③依从性差、不按要求服药、未完成研究的病例；④研究期4周内有突发的负性生活事件或正性生活事件导致LES单项评分增减大于4分者。符合上述1项者，即予剔除。

1.2.4 西医诊断标准 参照《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版，广泛性焦虑的诊断标准。

1.2.5 中医诊断标准 中医证候量表（肝气郁结、心神不宁证）参照2002年国家卫生部颁布的《中药新药治疗临床研究指导原则》[4]的症候及疗效评价标准及郭蓉娟等广泛性焦虑症的中医症状学调研[5]制定。主要症状：情绪不宁、性情急躁、易怒、喜怒无常、善太息、紧张、失眠、心悸、咽部梗阻感、胁肋胀痛；次要症状：腹胀纳差、嗳气、口苦、胆怯、坐卧不安；舌脉：舌淡红、苔薄腻、脉弦或脉沉（细）。主症必备，次症具备1～2项，参照舌脉诊断为肝气郁结、心神不宁证。

1.2.6 入选情况 经纳入与排除标准，严格筛选出符合要求的轻中度广泛性焦虑患者67名。随机分为治疗组（34例）和对照组（33例）。治疗组HAMA评分：14～28分，平均（22.55±4.78）分，其中14～20分10例，21～28分24例；对照组HAMA评分：16～28分，平均（22.94±3.55）分，其中14～20分8例，21～28分25例。本研究经北京王府中西医结合医院医学伦理委员会批准，受试者均已签署知情同意书。基线期2组患者性别、年龄、病程、HAMA评分、中医证候量表评分及唾液皮质醇水平比较无统计学意义差异（表1），组间资料具有均衡性。

1.3 治疗方法

1.3.1 试验用药品及用药方法 治疗组：予复方马蹄香汤剂治疗，药物由蜘蛛香12 g，酸枣仁9 g，合欢皮9 g，灯心草1 g组成，每日1剂，浸泡30 min，由中药房统一标准煎煮，得汤剂180 mL×2袋，与餐隔开30 min，早晚各1次温服。对照组予西药黛力新治疗，服法：每日早晨1片，1次/d。黛力新由丹麦H.Lundbeck生产（批号H20130126），10.5 mg/片，20片/盒。疗程均为4周。

1.3.2 合并治疗规定 临床试验期间，2组病人均不得合用其他抗精神病药物、抗抑郁焦虑药物、心境稳定剂，但可服用基础疾病治疗用药，如降脂药等，合并疾病必须继续服用的药物或治疗，必须在研究病例中记录并加以说明，记录病名、药物、剂量、用法等，以便总结时加以分析和报告。

1.4 观察指标

所有入组患者受试前均进行问诊及一般情况采集，并分别于治疗前、治疗2周末、4周末，采用中医证候量表和漢密尔顿焦虑量表（HAMA）评分，同时采集唾液测定皮质醇含量。治疗前和治疗4周末测量LES量表，并进行安全性评价。安全性观察包括：①每次取唾液标本前进行一般体检项目（心率、血压、呼吸、脉搏）检测，治疗期间及治疗结束后2周内任何时间出现一般情况异常均电话告知观察者；②参考副反应量表（TESS）于治疗4周后记录可能出现的不良反应。

1.5 疗效评价

1.5.1 HAMA量表评分 治疗前后的减分率（n）=（疗前积分-疗后积分）/疗前积分×100% [6-7]。n≥75%或HAMA评分<7分，临床症状基本消失为临床治愈；50%≤n<75%，临床症状明显改善为显效；25%≤n<50%，临床症状有所改善为有效；n<25%，临床症状无明显改善为无效[2]。总有效率=治愈率+显效率+有效率。endprint

1.5.2 中医证候量表（肝气郁结、心神不宁证）积分标准 ①主要症状，无：无症状（0分）；轻：问及患者时才述说（2分）；中：交谈时患者主动述说（4分）；重：患者主动述说，持续存在影响日常生活或工作（6分）。②次要症状，无：无症状（0分）；轻：偶尔（1分）；中：经常，可忍受（2分）；重：过于频繁，不能忍受（3分）。③舌脉：无（0分）；有（1分）。

1.5.3 唾液皮质醇水平测定 唾液标本统一取样时间为中午11：00—12：00，唾液采集前30 min内不得进食、饮水、吸烟、饮酒或嚼口香糖等，饮用水漱口后，做2次吞咽动作，受试者让口腔中的唾液自然汇集，身体前倾，保持头略低、口微张开放松姿势，让唾液滴入2 mL采血标本器皿取样约0.2 mL，上层泡沫不包括在内，密封，-20 ℃冷冻。唾液皮质醇含量采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒购自德国IBL公司，按照试剂盒说明书，最后在酶标仪测定吸光度，根据对照品吸光度水平算出唾液中的皮质醇含量。

1.6 统计方法

采用SPSS 18.0统计软件进行统计分析，计量资料用±s表示，计量资料比较采用t检验，并进行2组重复测量数据方差分析，计数资料比较采用χ2检验，等级计数资料采用秩和检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病例完成情况

其中治疗组2例因生活突发事件影响，4周内LES中单项生活事件刺激量增减大于4分予以剔除，2例因自行改变用药剂量予以剔除；对照组1例入组后加用SSRIs类药品予以中止试验，2例失访。最终纳入病例数60例，治疗组与对照组各30例。

2.2 2组治疗方案临床疗效比较

治疗2周后，治疗组临床治愈3例，显效4例，有效13例，无效10例，总有效率66.7%，对照组临床治愈0例，显效3例，有效12例，无效15例，总有效率50.0%，2组患者总有效率经Mann Whitney U检验，差异无统计学意义；治疗4周后，治疗组临床治愈10例，显效10例，有效7例，无效3例，总有效率90.0%；对照组临床治愈4例，显效20例，有效3例，无效3例，总有效率90.0%，治疗组与对照组总有效率相等，组间比较差异无统计学意义，见表2。

2.3 2组治疗前后HAMA积分比较

2组在治疗2周后与治疗前比较，HAMA量表积分均值降低，差异有统计学意义（P<0.05），2组在治疗4周后与治疗前自身比较，HAMA量表积分均值显著降低，差异有显著统计学意义（P<0.01），提示治疗组与对照组在治疗2，4周后与基线期比较，均可降低HAMA量表积分，Mauchly法检验协方差球形性提示重复测量数据之间不存在相关性。而在治疗2，4周后，2组间HAMA积分均值比较，差异无统计学意义，提示治疗组与对照组治疗2，4周后对于降低HAMA量表积分方面，不存在组间差异，见表3。

2.4 2组治疗前后中医证候量表积分比较

2组在治疗2，4周后与治疗前自身比较，中医症状量表积分均值显著降低，差异有显著统计学意义（P<0.01），提示治疗组与对照组治疗2，4周后与基线期比较，均可降低中医证候量表积分，Mauchly法检验协方差球形性提示重复测量数据之间不存在相关性。而在治疗2，4周后，2组间中医症状量表积分均值比较，差异无统计学意义，不存在组间差异，见表4。

2.5 唾液皮质醇水平比较

2组在治疗2周后与治疗前比较唾液皮质醇水平均值差异有统计学意义（P<0.05），提示治疗组与对照组治疗2周后均有效；2组在治疗4周后与治疗前自身比较唾液皮质醇水平均值差异有显著统计学意义（P<0.01），提示治疗组与对照组治疗4周后疗效显著，Mauchly法检验协方差球形性提示重复测量数据之间不存在相关性。同时在治疗2，4周后，2组间唾液皮质醇水平均值比较，差异无统计学意义，提示治疗组与对照组治疗2，4周后在降低唾液皮质醇方面不存在组间差异，见表5。

2.6 不良反应监测

受试者治疗期间及治疗结束2周后心率、血压、呼吸、脉搏等一般情况未见明显差异。在4周的治疗过程中，治疗组第1周有2例患者出现不良反應（不良反应发生率为6.67%），包括轻度胃脘刺激感（1例）、轻度咽干（1例），经过分多次、饭后服用等调整，上述症状消失。对照组有4例出现不良反应（不良反应发生率为13.3%），包括便秘（1例）、口干（1例）、头晕（1例）、中度出汗（1例），均在可耐受程度，未予特殊处理。治疗组不良反应发生率低于对照组（P<0.01）。

3 讨论

焦虑症是一种常见的情志疾病，也是社会飞速发展的产物之一，在延迟回报环境下，对未来的不确定是最大的焦虑来源[8]。焦虑症主要表现为慢性焦虑，具易复发、难自愈的特点。传统西药主要治疗药物为苯二氮类，其抗焦虑作用较强，但此类药物的不良反应较多，如药物依赖性和变态反应等。目前临床常用抗焦虑药物为SSRIs类，其起效较慢，通常在2～4周起效，达到最佳治疗效果需要4周的时间，而在起效前这段时间内可能产生的很多不良反应让部分患者不能坚持下来，而且停药后容易复发，突然停药容易产生停药反应。中医在治疗焦虑症方面有鲜明的特色和优势，中成药治疗焦虑症多以宁心安神类中药为主，疏肝理气类中药为辅。郭蓉娟等[5]在调研了广泛性焦虑症中医症状学的基础上提出本病的主要病机为肝气不疏，气机郁滞，郁而化火，耗伤阴血，血不养心，心神不宁。郑虎占教授认为气有余则化火，气机郁滞不通，每兼热象，由此提出广泛性焦虑症的治法应以理气解郁为主，兼以养心安神、清泄郁热。复方马蹄香以气味芳香、宣达气机的蜘蛛香为君药；用解郁安神、“令人欢乐忘忧”的合欢皮，助君药发挥理气解郁之功；用酸枣仁养血安神，二药共为臣药；继用甘、淡、微寒的灯心草清热除烦安神，导郁热自小便而去，并引药入走心经，为佐使药[9]。全方切中郁证常见病机，具有良好的中医药理论基础。彭敏等[9]动物试验发现：蜘蛛香抗焦虑复方有显著抗焦虑作用，并可能是通过GABA-R发挥抗焦虑作用的，且该复方无镇静及抗惊厥作用。endprint

焦虑症的诊断目前主要依靠临床症状和量表，缺乏客观可行的实验室辅助检查手段。唾液皮质醇是评价肾上腺皮质功能的重要检测手段之一，焦虑症的促发因素是应激事件，心理应激可导致皮质醇合成增多，皮質醇可以作为反应患者应激程度和焦虑程度的一个指标[10]。唾液皮质醇检测是一种简单、方便、准确、成本-效益比高的检测，因为其采集相对容易，属非侵袭性检查，更易于被受试者接受。本研究采用Passive drool收集唾液，使标本最大程度保持自然状态，同时统一采集时间减少人为误差。

引入杨德森等1986年编制的《生活事件量表》（Life Event Scale，LES）使结果评定相对客观，降低受试者外部不可控因素对研究结果的影响，据编者说明：LES总分越高反映个体承受的精神压力越大。负性事件的分值越高对心身健康的影响越大。凡本研究观察的4周内有突发的负性生活事件或正性生活事件对个人影响程度为重度的案例均予以剔除。参照LES，治疗组中1例在观察期间因配偶怀疑恶性肿瘤使焦虑症状明显加重，LES单项评分增加大于4分，故予以剔除，其中1例因居住条件改善，单项分值减少大于4分，亦予以剔除。

本实验以轻中度焦虑患者为研究对象，通过阳性药对照研究发现复方马蹄香在用药2周时即有疗效，治疗4周后与对照组比较在HAMA评分、中医证候评分及唾液皮质醇水平下降方面无明显组间差异。在治疗2周时，2组HAMA总分均有所改善，2组自身对照差异均具有统计学意义（P<0.05）；至第4周时，2组HAMA总分较基线期均明显改善，2组自身对照差异均具有显著统计学意义（P<0.01）。治疗2周后，治疗组总有效率66.7%；对照组总有效率50.0%；2组总有效率无明显差异；治疗4周后，治疗组与对照组总有效率均为90.0%；2组总有效率无明显差异。治疗4周内及治疗后2周，从不良反应监测看，治疗组不良反应相对较低，蜘蛛香药物汤剂本身的刺激性引起消化道及咽部不适，改变剂型可规避此类反应。本研究的另一项工作，即作为受试者的权利，在治疗后半年内可预约5次心理咨询，非正式随访显示，药物安全可靠，除对蜘蛛香本身的药物气味、口感不耐受外，药物安全，无远期后遗效应，患者依从性比较好，且无药物依赖性发生。研究证明复方马蹄香针对肝气郁结、心神不宁型轻中度GAD抗焦虑作用确切，且不良反应发生率低，值得临床推广并进一步深入研究。

[参考文献]

[1] 中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准[M].3版.济南：山东科学技术出版社， 2001：106.

[2] 司维.从心论治广泛性焦虑的临床研究[D]. 北京：中国中医科学院， 2014.

[3] 张向东， 程旺强， 王永刚，等. 大柴胡汤加味治疗高血压病合并焦虑的疗效观察[J]. 中国中药杂志， 2017， 42（11）：2181.

[4] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则：试行[M]. 北京：中国医药科技出版社， 2002：29.

[5] 郭蓉娟， 王颖辉， 韩刚，等. 广泛性焦虑症的中医症状学调研[J]. 现代中医临床， 2006， 13（5）：1.

[6] 张明圆. 精神科量表评定手册[M].长沙：湖南科学技术出版社，1993.

[7] 周纪东. 益红抗脑栓胶囊治疗腔隙性脑梗死纯运动性轻偏瘫的临床研究[J]. 中国中药杂志， 2015， 40（11）：2235.

[8] Clear J. The evolution of anxiety： why we worry and what to do about it [EB/OL]. [2017-07-24].http：//jamesclear.com/evolution-of-anxiety.

[9] 彭敏， 石晋丽， 郑虎占，等. 蜘蛛香抗焦虑复方的抗焦虑作用及其机制[J]. 中草药， 2011， 42（11）：2283.

[10] 张亚林， 赵靖平， 杨德森. 广泛性焦虑患者单胺递质、神经内分泌及免疫的动态观察[J]. 中华精神科杂志， 2000， 33（4）：200.

[责任编辑 张燕]endprint