从马兜铃酸含量影响因素探讨含马兜铃酸中药的风险控制

田婧卓+梁爱华+刘靖+张伯礼

[摘要] 马兜铃酸广泛地存在于马兜铃科马兜铃属Aristolochia和细辛属Asarum等植物中，由于具有很强的肾脏毒性和对泌尿系统的致癌性而引起了广泛关注。我国于2003—2004年禁止关木通、广防己和青木香的使用，其他的含马兜铃酸中药均按照处方药管理使用。该文检索了近十年发表的有关马兜铃酸含量分析的文献，提示细辛属Asarum药材尤其是其根和根茎中的马兜铃酸含量较低，含细辛的中成药多数未检出马兜铃酸Ⅰ，个别中成药品种可检出微量马兜铃酸Ⅰ。而马兜铃属Aristolochia药材如马兜铃、朱砂莲、寻骨风等药材中的马兜铃酸含量相对较高，含这些药材的中成药马兜铃酸含量研究文献较少。影响中药材及中成药中马兜铃酸含量的因素较多，包括药材的使用部位、药材的产地、炮制方法、提取工艺等。建议重视含马兜铃酸中药尤其是马兜铃属Aristolochia中药的毒性，对相关的饮片和中成药的使用要慎重。加强含马兜铃酸中药的基础研究，选择合适的产地、炮制方法及提取工艺，同时加强相关中药材、饮片及中成药中马兜铃酸含量的监测，以降低用药风险，保证临床用药安全。

[关键词] 马兜铃酸； 含量； 影响因素

[Abstract] Aristolochic acids （AAs） widely exist in such plants as Aristolochia and Asarum The renal toxicity of AAs as well as its carcinogenicity to urinary system have been widely known In 2003 and 2004， China prohibited the use of Aristolochiae Radix， Aristolochiae Manshuriensis Caulis and Aristolochiae Fangchi Radix， and required administering other AAscontaining medicines in accordance with the regulations for prescription drugs In this paper， we retrieved literatures on the content determination of AAs in recent 10 years in China It suggested that the AAs content is lower in Asarum herb， especially in its roots and rhizomes， and most of which do not show detectable amount of AAI Some of traditional Chinese medicines show fairly small amount of detectable AAI The AAs content in Aristolochia herb （including Fructus Aristolochiae， kaempfer dutchmanspipe root） is relatively high； however， there are fewer literatures for studying the content determination of AAs in Chinese patent medicines There were many factors affecting AAs content， including the parts used， origins， processing methods， extraction process It suggested that we should pay attention to the toxicity of Chinese medicines containing AAs and use these decoction pieces and traditional Chinese medicines cautiously In addition， basic studies for the origins， processing methods and extraction process of Chinese patent medicines containing AAs， as well as supervision and detection of AAs content in traditional Chinese medicinal materials， decoction pieces and Chinese patent medicines shall be strengthened for reducing medication risk and guaranteeing clinical medication safety

[Key words] aristolochis acids； content； influencing factor

馬兜铃酸（aristolochic acid，AAs）及其衍生物为硝基菲类化合物，广泛存在于马兜铃科马兜铃属Aristolochia及细辛属Asarum等植物中。二十世纪八九十年代，发现马兜铃酸具有很强的肾脏毒性，尤其是欧洲1 800多名妇女在误用含马兜铃酸中药广防己的减肥药后发生的严重肾损害的事件，使得含马兜铃酸中草药的毒性受到全球广泛的关注[1]。我国药用的含马兜铃酸中草药（herbs containing aristolochis acids，HCAAs）主要是马兜铃科马兜铃属Aristolochia及细辛属Asarum。除了肾脏毒性以外，有部分患者在进入慢性肾功能衰竭期后，常常并发泌尿系统肿瘤，主要位于肾盂输尿管及膀胱等部位[2]。在给予马兜铃酸的动物中除了观察到泌尿系肿瘤之外，还可见前胃肿瘤[3]，可能与啮齿类动物的胃结构与人类不同有关。最近《Science Translation Medicine》刊发的一篇论文，认为台湾和亚洲地区的肝癌的发生可能与马兜铃酸有关，该论文再次引发民众对含马兜铃酸中药安全性的担忧。目前欧美、东南亚的一些国家以及我国台湾地区已经禁止使用马兜铃科中药材及其相关制剂，我国禁止了关木通、广防己以及青木香等马兜铃酸含量较高的品种的使用。我国尚有一些马兜铃酸含量相对较低的马兜铃科中药材及其制剂未予禁用。本文对近十年发表的含马兜铃酸中药材以及相关制剂的马兜铃酸含量分析研究文献进行了总结，以了解现用的相关品种的马兜铃酸含量范围，并分析影响马兜铃酸含量的因素，旨在为相关药材及其制剂的生产以及临床安全用药提供参考。endprint

1 现有的含有马兜铃酸中药材和中成药

国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）[4]最近公布了可能含有马兜铃酸的马兜铃科药材24种，其中包括《中国药典》2015年版收载的品种马兜铃（北马兜铃Aristolochia contorta Bge 或马兜铃 A debilis Sieb et Zucc的干燥成熟果实）、天仙藤（马兜铃 A debilis Sieb et Zucc或北马兜铃A contorta Bge的干燥地上部分）、细辛（北细辛Asarum heterotropoides Fr Schmidt var mandshuricum（Maxim）Kitag、汉城细辛A sieboldii Miq var seoulense Nakai或华细辛A sieboldii Miq）的干燥根和根茎；《中国药典》1977年版收载的品种寻骨风（绵毛马兜铃A mollissima Hance 的干燥全草）、杜衡（杜衡A forbesii Maxim的干燥全草）；以及其他标准收载的品种，如汉中防己（异叶马兜铃A heterophylla Hemsl的根）、朱砂莲（朱砂莲A tuberosa C F Liang et SMHwang的干燥块根）、毛细辛（单叶细辛A himalaicum Hookfet Thomsex Klotzsch的干燥全草）等。此外，CFDA还公布了含马兜铃属药材的已上市中成药品种47种，包括通迪胶囊（大青木香）、复方胃痛胶囊（朱砂莲）、喘息灵胶囊（马兜铃）、二十味疏肝胶囊（马兜铃）、肺安片（马兜铃）、复方蛇胆川贝散（马兜铃）、鸡鸣丸（马兜铃）、二十五味松石丸（木香马兜铃）、清肺止咳丸（木香马兜铃）、益肾蠲痹丸（寻骨风）、杜仲壮骨胶囊（寻骨风）等。除了现用的马兜铃科中药材外，以往曾经使用过的马兜铃科中药材青木香、关木通、广防己目前已经被禁止使用，含有这些药材的制剂如龙胆泻肝丸、甘露消毒丸、排石顆粒、冠心苏合丸等中的马兜铃科药材关木通、青木香以及广防己分别被木通、土木香、防己替代。除了CFDA公布的含马兜铃科中药材的中成药品种外，还有一些品种含有马兜铃科中药细辛，如小青龙颗粒、辛芩胶囊、养血清脑颗粒、通天口服液、万通筋骨片等。

2 中药材中的马兜铃酸含量

马兜铃酸Ⅰ是马兜铃科植物中主要的马兜铃酸成分，故文献中涉及的中药材以及相关中成药中马兜铃酸含量测定主要是以马兜铃酸Ⅰ为含量测定对象。其测定方法主要有紫外分光光度法[5]、薄层色谱法（TLC）[6]、高效液相色谱法[7]（HPLC）、反相高效液相色潽法[8]（RPHPLC），超高效液相色谱紫外[9]（UPLCUV）或串联质谱[10]（UPLCQQQMS）法等，其中以HPLC的应用最广泛。本文以“马兜铃酸”、“含量”等为关键词，在中国知网中搜素近十年来发表的与中药材和中成药中马兜铃酸含量测定相关的文献，进行收集归纳，中药材中马兜铃酸含量结果见表1。

马兜铃科中药材包括马兜铃属、细辛属、马蹄香属均含有一定量的马兜铃酸Ⅰ。表1结果显示，马兜铃属植物中马兜铃酸Ⅰ的含量远高于细辛属，如关木通、广防己、马兜铃、青木香、朱砂莲、寻骨风等中药材中均含有较高的马兜铃酸Ⅰ。其中，关木通中马兜铃酸Ⅰ 含308.31～760 μg·g-1（0.030 8%～0.076%）；青木香含355.86～619.53 μg·g-1（0.035 6%～0.061 9%）；寻骨风含495～700 μg·g-1（0.049 5%～0.07%）；广防己含1 273 μg·g-1（0.127 3%）；广元防己含2 140～3 000 μg·g-1（0.214%～0.3%）；朱砂莲含852.30～4 560 μg·g-1（0.085 2%～0.456%）等。其他的马兜铃属中药如淮通中马兜铃酸Ⅰ含540～940 μg·g-1（0.054%～0.094%）；天钻含174～2 064 μg·g-1（0.017 4%～0.206 4%）[11]。而细辛属中药材的马兜铃酸含量普遍较低。我国细辛正品有不同的基原，2015年版《中国药典》收载的细辛正品为马兜铃科植物北细辛A. heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuricum （Maxim.） Kitag.、汉城细辛A. sieboldii Miq. var. seoulense Nakai或华细辛A. sieboldii Miq.的干燥根和根茎[12]。不同来源的及其不同用药部位中马兜铃酸Ⅰ的含量差别较大[1314]。北细辛、华细辛、汉城细辛的马兜铃酸Ⅰ含量具有显著的产地差异，但总体上含马兜铃酸均未超过100 μg·g-1（0.01%）。根和根茎的马兜铃酸Ⅰ的含量相对较低，多数在0.5～30 μg·g-1（0.000 5%～0.003%），甚至有的批次北细辛未检出马兜铃酸Ⅰ。而茎与茎叶、全草的马兜铃酸Ⅰ含量在不同产地差异较大，有的含量较高。如北细辛茎叶中马兜铃酸最低者<6 μg·g-1（0.000 6%），最高者可达到71.187 μg·g-1（0.007 1%），之间相差10余倍。华细辛的茎叶和全草的马兜铃酸Ⅰ含量分别为27.35 μg·g-1（0.002 735%）和74.1 μg·g-1（0.007 41%）。另外，非正品毛细辛和铜线细辛的马兜铃酸Ⅰ含量也与正品细辛的马兜铃酸Ⅰ含量接近，二者根与根茎的马兜铃酸Ⅰ均未超过5 μg·g-1（0.000 5%），但二者的茎叶含马兜铃酸Ⅰ分别为20.36 μg·g-1（0.002 036%），73.16 μg·g-1（0.007 316%）。而马蹄香属的情况有所不同，赵桦[15]和张萍[16]等分别用HPLC和紫外分光光度法检测了马蹄香属中药马蹄香的马兜铃酸Ⅰ含量，发现根及根茎中含量较高为2 785 μg·g-1（0.278 5%），而叶中含量很少，HPLC未检测出马兜铃酸Ⅰ。endprint

其他非马兜铃科中药材如木通Akebia quinata （Thunb.） Decne.、白木通A. trifoliata （Thunb.） Koidz subsp. 或 Australis （Diels） T Shimizu、三叶木通A. trifoliata （Thunb.） Koidz、绣球藤Clematis montana Buch.Ham. Ex DC.均未检出马兜铃酸Ⅰ。

3 中成药中的马兜铃酸含量

中成药中马兜铃酸的含量见表2，含关木通、青木香的复方丸剂品种如甘露消毒饮、龙胆泻肝丸、纯阳正气丸、川芎茶调丸、青宁丸、冠心苏合丸等可检出马兜铃酸Ⅰ，并且含量较高[1718]，究其原因一方面是青木香、关木通药材中的马兜铃酸Ⅰ含量较高，另一方面是丸剂的加工是采用药材粉末直接入药，未经过提取，因此药材的成分被完整地转移到制剂中。当龙胆泻肝丸中的关木通、冠心苏合丸的中的青木香分别被木通（木通科）、木香（菊科）替代后，在成药中未检出马兜铃酸Ⅰ[19]，该结果也说明药监局禁用青木香、关木通是必要的。少数含关木通的复方制剂虽然是采用提取工艺制备，但其仍含有一定量的马兜铃酸Ⅰ，如排石颗粒，但其含量较丸剂明显降低，说明提取工艺可使马兜铃酸Ⅰ含量大大降低。绝大多数含细辛的中成药制剂未检出马兜铃酸Ⅰ，只有少数含细辛的成药品种虽然可检测到马兜铃酸Ⅰ，但是其含量非常低，均低于5 μg·g-1（0.000 5%）。含有马兜铃的京制咳嗽痰喘丸未检出马兜铃酸Ⅰ。不同来源的寻骨风配方颗粒均检出马兜铃酸Ⅰ，并且其含量相差16倍之多。

4 讨论

4.1 中药材含马兜铃酸不等于含这种中药材的中成药含马兜铃酸

细辛为常用的马兜铃科中药，其正品有3个基原，并且细辛在我国分布较为广泛。从本文收集的资料来看，不同基原、不同产地、不同药用部位的细辛均含有少量或微量的马兜铃酸。然而，在文献所报道的含细辛的中成药中，绝大多数未检出马兜铃酸Ⅰ。只有少数品种含有极微量的马兜铃酸Ⅰ（<0.000 5%）。以上研究表明，含马兜铃科中药材的中药复方由于炮制、提取、精制等工艺，有可能使得马兜铃酸含量大大降低或清除，因此不能片面地用马兜铃科中药材的毒性去推论中成药的毒性。

4.2 有必要对容易与马兜铃科中药混淆的中药材加强马兜铃酸监控

由于中药材有同名异物和同物异名情况的存在，容易导致某些中药的混淆错用。关木通与木通、青木香与木香或土木香，广防己与防己，只有一字之差，但分别属于不同的科属，所含成分迥异。由于名称相近，在我国不同地区存在可能错用或替代的情况。如木通属于木通科，不含马兜铃酸，无肾脏毒性。而关木通属于马兜铃科，含有较高含量的马兜铃酸，可导致肾毒性和肿瘤。龙胆泻肝丸就属于品种错用而导致毒性的典型。龙胆泻肝汤出自《医方集解》引《太平惠民和剂局方》，在原方中为木通，但由于木通存量渐少，近代逐渐被关木通所替代，使得组方中出现马兜铃酸等成分，长期应用此方后导致肾损伤和肾衰竭等不良反应[20]。建议对全国的木通、防己、木香等易混淆药材以及含这些药材的中成药中的马兜铃酸含量进行密切监控，以保证中药的安全应用。

4.3 急需对马兜铃科中药材及含有相关药材的中成药进行系统的风险评估

CFDA于2003年至2004年陆续发布了“关于取消关木通药用标准的通知”（国药监注[2003]121号）[21]、“关于加强防己等6种药材及其制剂监督管理通知”（国药监注[2004]379号），取消了关木通、广防己和青木香的药用标准，分别用木通、防己和土木香代替，对含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂严格按处方药管理。从梳理的马兜鈴酸含量数据来看，上述几个中药品种及其相关的中成药的确含有较高量的马兜铃酸，其用药风险较大，说明CFDA对上述中药的处理是及时的、合理的。目前尚有24种马兜铃科中药材和47种含马兜铃属中药材的中成药还在临床使用。从马兜铃酸Ⅰ含量分析结果来看，现用的冕宁防己、淮通、朱砂莲、马兜铃等药材的马兜铃酸含量仍然较高，这些中药材尚未制定马兜铃酸限量标准。对这些中药材、饮片及其相关中成药的使用要特别谨慎，即使应用剂量较小也不能长期使用。由于中成药与中药材中的马兜铃酸含量不能划等号，因此，有必要就相关的中药材、饮片以及中成药的马兜铃酸含量范围进行研究，客观评估其风险和临床价值，并制定可行的风险控制措施。

4.4 影响马兜铃酸含量的因素

4.4.1 药材的不同用药部位对马兜铃酸含量的影响 马兜铃科植物马兜铃A. debilis Sieb. et Zucc.或北马兜铃A. contorta Bge.的干燥果实是马兜铃，其干燥根为青木香，干燥地上部分为天仙藤，因此马兜铃、青木香和天仙藤分别为同一种植物不同药用部位，其所含的马兜铃酸含量各不相同。张萍等[22]对这些药材中马兜铃酸Ⅰ进行定性和定量分析，结果发现马兜铃中含马兜铃酸724 μg·g-1（0.072 4%），青木香中含867 μg·g-1，天仙藤中含8 μg·g-1，而在其他的研究中也指出马兜铃和青木香中马兜铃酸的含量较高[10]，说明同一植物的不同用药部位中马兜铃酸的含量是有差异的。《中国药典》2015年版规定天仙藤中的马兜铃酸Ⅰ不得超过0.01%，有利于控制天仙藤的用药风险。马兜铃在现代应用多以全果入药，但在不同古籍文献中其入药部位均不相同，宋《博济方》“微炒用”；明《本草蒙筌》“取革膜，去向里扁子”[23]；宋《证类本草》“只用里面子，去却壳”[24]；明《本草纲目》“去壳及膜”[25]，故对马兜铃果实的各个部位的含量进行总结。张金莲等[26]用HPLC测定马兜铃不同部位马兜铃酸Ⅰ的质量分数发现种子中质量分数最高（283 μg·g-1），隔膜次之（0.372 μg·g-1），种壳中最少（0.314 μg·g-1）。刘欣欣等[27]对不同部位的马兜铃总酸的含量进行了分析，结果表明种子中含量是果皮中含量的2倍，因此建议在使用马兜铃时最好能区别药用部分应用，并尽快制定马兜铃中的马兜铃酸限量标准。endprint

细辛是常用的马兜铃科中药，在治疗感冒、咳嗽以及鼻炎的中成药制剂中有广泛的应用。研究表明其地下部位的马兜铃酸含量较地上部位明显降低。《中国药典》2005年版对其药用部位进行了修订，由原来的全草用药改为根和根茎入药。本文总结了多种细辛属中药材包括北细辛、华细辛、毛细辛、铜钱细辛的马兜铃酸Ⅰ含量分析结果，可见上述品种基本上都是地上部分（叶和茎）的马兜铃酸Ⅰ含量要高于地下部分（根和根茎）。倪美华等[28]用HPLC分析了安徽亳州北细辛的不同部位，发现地上部分的马兜铃酸Ⅰ含量是地下部位的6.9倍。谢昭明等[29]研究结果也支持了这一结论，该研究用HPLC考察了3个批次的北细辛、2个批次的华细辛中马兜铃酸的含量，结果表明根和根茎中多数不含马兜铃酸或含量极低，而叶中均含马兜铃酸且量较高。但是也有与之相反或相异的结果存在。吴一波等[30]采用HPLC对采自湖南、安徽、河北、四川等7个辽细辛样品的全草和地下部分分别进行马兜铃酸Ⅰ的测定，结果全草和地下部分中马兜铃酸含量相近。刘雅婧[31]的结果也与吴一波的结果相类似，地下部分的含量高于地上部分的含量。此外韩娜等[8]用RPHPLC及杨纯等[32]用HPLC对北细辛的地上地下部分进行检测，各部分均未检出马兜铃酸。这些差异结果的出现可能与含量的检测方法、药材采摘地区和分离时流动相的不同有关。此外，细辛不同部分中马兜铃酸ⅣA 的含量测定结果显示，根和茎中的马兜铃酸ⅣA高于叶中[14]。在马兜铃酸类物质的研究中，涉及马兜铃酸ⅣA的研究非常少，药典中也未对其含量有明确限定，由于现在对细辛的应用多使用根和根茎，而马兜铃酸ⅣA主要存在于根和茎中，因此在今后的研究中需引起更多的关注。因此，鉴于细辛不同部位含量结果呈多样性以及马兜铃酸ⅣA可能多见于根和茎中这一结果，在后续的研究中应对此进一步考察，以期获得更准确的评价，使细辛的用药更加安全。

马蹄香属于马兜铃科马蹄香属，为中国特有。马蹄香不同部位中马兜铃酸Ⅰ的含量检测结果显示马兜铃酸Ⅰ主要存在于马蹄香的根和根茎之中，叶中含量很少，且马蹄香根和根茎中的马兜铃酸Ⅰ的含量高于马兜铃科马兜铃属植物中马兜铃酸Ⅰ的平均含量[1516]。提示在应用马蹄香时应避免直接使用其根和根茎，以降低马兜铃酸摄入的风险。

4.4.2 药材及中成药来源不同对马兜铃酸的含量的影响 细辛是北细辛、汉城细辛或华细辛的干燥根和根茎，3个品种中华细辛的马兜铃酸含量略高[10，31，33]，华细辛产于陕西和甘肃[34]，汉城细辛和北细辛多产于东北。此外，吴一波[30]研究表明湖南、四川、安徽等省出产的辽细辛样品中马兜铃酸的含量较东北产的辽细辛高。刘欣欣[27]对不同产地的马兜铃中马兜铃总酸的含量进行比较，产于江西的含量最高，产于北京的含量最低。综上结果说明藥材的不同来源对马兜铃酸的含量有不同程度的影响，所以在选择药材的时候尽量比较多个产地药材的马兜铃酸含量，以避免所采购的药材中的马兜铃酸含量过高而导致风险增大。

而对于中成药来说生产厂家不同也会影响到马兜铃酸的含量。李琳等[35]选择了12个不同厂家生产的冠心苏合制剂（包括丸剂、滴丸和胶囊）进行马兜铃酸含量分析，处方完全相同。结果显示，不同厂家生产的冠心苏合制剂中马兜铃酸的含量相差3.5倍，可能与各个厂家的制作工艺和剂型不同有关。

4.4.3 药材的入药形式及提取工艺对马兜铃酸含量的影响 马兜铃酸微溶于水，可溶于乙醇、氯仿、冰醋酸等溶剂，于艳等[36]对不同提取工艺的北细辛提取物的总马兜铃酸含量进行测定，从高到低的顺序依次为95%乙醇提取物、70%乙醇、乙酸乙酯、50%乙醇、30%乙醇、水提物。因此，如果采取水提工艺，制剂中的马兜铃酸含量则大大降低，如表2所示，含有细辛的中成药中采取水提工艺制备的基本上未检出马兜铃酸。此外，朱华李等[37]对细辛挥发油中的马兜铃酸Ⅰ进行检测，未检出马兜铃酸。中药材若以粉末形式入药，可能会使得药材中的马兜铃酸较完整地被转移进入中成药中[38]。如万通筋骨片[39]中细辛是以粉末入药，可以检出少量的马兜铃酸。而消肿止痛酊[40]由于是酊剂，在生产过程中会应用到乙醇等有机溶剂，会增加马兜铃酸的溶解度，故此药中马兜铃酸的含量也是偏高的。综上提示，含马兜铃科中药材的中成药应尽量避免以全粉末形成入药或采取高浓度乙醇提取工艺，以控制中成药中马兜铃酸的含量。

4.4.4 药材炮制及药物配伍 中药炮制可影响毒性成分的含量，以降低毒性。有研究表明，关木通通过适当的炮制方法可降低马兜铃酸含量。例如，用水浸泡合适的时间（如冬春季用热水浸润2～3 h、夏秋用温水浸润1～2 h）可使马兜铃酸含量降低[20]。李迪等[41]通过实验表明焦炒、姜制和醋制均能降低关木通中马兜铃酸Ⅰ的含量。马兜铃的炮制方法多为蜜炙。李正红等[42]发现蜜炙后5种主要的马兜铃酸类成分含量下降了16.9%～50.6%；杨标等[43]发现蜜炙、碱制和碱制醋炙均可使马兜铃酸含量下降。如表2所示，中成药京制咳嗽痰喘丸的配方中含有马兜铃，但未检出马兜铃酸，这可能与马兜铃蜜炙后马兜铃酸含量降低有关[19]。中药可以通过适当的配伍来减轻毒性或副作用[44]。有研究显示，关木通与竹叶配伍的煎液中马兜铃酸Ⅰ的含量较关木通煎液的含量降低62%[45]。此外，细辛在制成中药制剂后其所含的马兜铃酸的量远远低于单味药的含量，例如含有细辛的中成药新生颗粒和复方南星止痛膏[4647]中未检出马兜铃酸。

总之，含马兜铃酸的中药材及其相关中成药在中国仍有应用，但由于马兜铃酸具有明显的毒副作用，故需要控制药材及中成药中马兜铃酸的含量，并严格控制含马兜铃酸的中药材、饮片和中成药的剂量和用药时间，以降低其潜在的风险。

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