血浆置换联合血浆吸附治疗慢性重型肝炎的临床研究

陈茹　段建平　刘涛

【摘要】 目的 探讨血浆置换（PE）联合血浆吸附（PA）与单纯PE治疗慢性重型肝炎的效果。方法 97例慢性重型肝炎患者， 随机分为治疗组（51例）与对照组（46例）， 治疗组在普通保肝、对症治疗基础上给予PE+PA联合治疗， 对照组在保肝、对症治疗基础上给予单纯PE治疗， 观察两组治疗前后的症状、体征、化验指标、治疗效果及不良反应情况。结果 两组患者经治疗后大部分精神、食欲好转， 乏力、腹胀等症状及皮肤黏膜黄染明显减轻；治疗组及对照组治疗后总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、胆碱酯酶（CHE）、血氨（NH3）、凝血酶原活动度（PTA）、内毒素（LPS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素Ⅱ受体（sIL-2R）较治疗前均有明显好转（P<0.01或P<0.05）， 且治疗后治疗组TBIL、ALT、AST、NH3、PTA、LPS、TNF-α、IL-6、sIL-2R优于对照组（P<0.01或P<0.05）。追踪观察12周， 治疗组好转率高于对照组（P<0.05）。结论 PE+PA治疗慢性重型肝炎能显著改善肝功能， 提高存活率。

【关键词】 血浆置换；血浆吸附；慢性重型肝炎；治疗；临床研究

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.11.003

Clinical research of plasma exchange combined with plasma adsorption in the treatment of chronic severe hepatitis CHEN Ru， DUAN Jian-ping， LIU Tao. Shandong Qingdao City Hospital for Infectious Diseases， Qingdao 266033， China

【Abstract】 Objective To investigate effects by plasma exchange （PE） combined with plasma adsorption （PA） and single PE in the treatment of chronic severe hepatitis. Methods A total of 97 patients with chronic severe hepatitis were randomly divided into treatment group （51 cases） and control group （46 cases）. The treatment group received additional PE+PA treatment to general liver protection and symptomatic treatment. The control group received additional PE treatment to general liver protection and symptomatic treatment. Observation was made on symptoms， vital signs， laboratorial indexes， curative effects and adverse reactions before and after treatment of the two groups. Results After treatment， both groups had mainly improved mind and appetite， and obviously reduced weak， abdominal distension symptoms， and skin mucous membrane yellowing. Comparing with those before treatment， the treatment group and the control group had obviously improved total bilirubin （TBIL）， alanine transaminase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， total protein （TP）， albumin （ALB）， cholinesterase （CHE）， blood ammonia （NH3）， prothrombin activity （PTA）， endotoxin （LPS）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6） and soluble interleukin Ⅱ receptor （sIL-2R） after treatment （P<0.01 or P<0.05）. After treatment， the treatment group had all better TBIL， ALT， AST， NH3， PTA， LPS， TNF-α IL-6 and sIL-2R than the control group （P<0.01 or P<0.05）. Follow-up lasted for 12 weeks， and the treatment group had higher improvement rate than the control group （P<0.05）. Conclusion PE+PA treatment can remarkably improve liver function and increase survival rate in chronic severe hepatitis patients.

【Key words】 Plasma exchange； Plasma adsorption； Chronic severe hepatitis； Treatment； Clinical research

人工肝支持系统（ALSS）是治疗重型肝炎的重要方法。近年来， 随着ALSS的广泛应用， 重型肝炎的死亡率明显下降。本院目前开展有单纯PE、PA以及PE联合PA等人工肝治疗方法。经临床研究发现， 不同的人工肝治疗方法， 患者的预后有所不同。为了更好地利用好人工肝这个治疗方法及改善慢性重型肝炎患者的预后， 作者选择PE联合PA及单纯PE两种人工肝治疗方法进行对比， 现将结果报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 97例慢性重型肝炎患者均为青岛市传染病医院2012年1月～2015年1月的住院患者， 重型肝炎诊断按2000年9月西安第十次全国病毒性肝炎防治方案诊断标准[1]。97例患者随机分为治疗组51例， 男44例， 女7例， 年龄21～69岁， 平均年龄42.5岁， 其中乙型肝炎43例， 乙、丙重叠感染3例， 乙、戊重叠感染4例， 丙型肝炎1例；对照组46例， 男41例， 女5例， 年龄23～70岁， 平均年龄41.2岁， 乙型肝炎41例， 乙、丙重叠感染2例， 乙、戊重叠感染3例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 两组患者均卧床休息， 补充足够的能量， 给予氨基酸、促肝细胞生长素、凯时、甘草甜素等内科治疗， 治疗组采用PE+PA治疗， 每例患者治疗2～5次， 平均治疗2.98次；对照组采用PE治疗， 每例患者治疗2～5次， 平均治疗2.85次。

1. 2. 1 PE 采用日本旭化成医疗株式会社生产的Plasauto-IQ全自动血液净化装置， OP-08聚乙烯膜型血浆分离器， 所有患者均心电监护下建立临时血管通路， 形成体外循环， 血液流速为60～80 ml/min， 分浆速度为血流量的25%～30%， 等量冰冻鲜血浆或灭活血浆交换， 每次置换量为体重的4%（2500～3500 ml）， 低分子肝素钙抗凝。

1. 2. 2 PE联合PA 先进行PE， PE结束后， 立即序贯进行PA。分离出的血浆引入已经过预冲洗处理的HA-Ⅱ型树脂灌流器（HA-Ⅱ型330 ml， 珠海丽珠医用生物材料有限公司）， 进行PA， 血液流速为120～150 ml/min， 分浆速度为血流量的25%～30%， 普通肝素抗凝。

1. 3 观察项目及检测方法 ①实验室指标及检测方法， 两组治疗前后PTA、TBIL、ALT、AST、TP、ALB、CHE、NH3、LPS均采用鲎三肽基质显色法， 试剂由上海伊华临床医学科技公司提供；IL-6、sIL-2R、TNF-α均采用放免法， 试剂由中国人民解放军第四军医大学提供。②两组治疗前后症状、体征的改变。③PE及PA治疗过程中的不良反应及治疗转归。

1. 4 疗效判断标准 好转：乏力、纳差、腹胀等临床症状完全消失或减轻， TBIL下降>50%， PTA>50%；无效：临床症状无明显改善， TBIL无明显下降， PTA无明显上升， 自动放弃治疗或死亡。

1. 5 统计学方法 采用SPSS13.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 临床症状、体征变化 两组患者经治疗后大部分精神、食欲好转， 乏力、腹胀等症状及皮肤黏膜黄染明显减轻。

2. 2 两组治疗前后主要化验指标变化 治疗组及对照组治疗后TBIL、ALT、AST、TP、ALB、CHE、NH3、PTA、LPS、TNF-α、IL-6、sIL-2R较治疗前均有明显好转（P<0.01或P<0.05）， 且治疗后治疗组TBIL、ALT、AST、NH3、PTA、LPS、TNF-α、IL-6、sIL-2R优于对照组（P<0.01或P<0.05）。见表1。

2. 3 转归 追踪观察12周， 治疗组好转率为78.43%（40/51）， 对照组好转率为58.70%（27/46）， 治疗组优于对照组（P<0.05）。

2. 4 不良反应 PE治疗过程中发生皮肤瘙痒、皮疹27例次， 畏寒、寒战6例次， 一过性血压下降9例次， 均经对症处理后症状缓解。2次出现分离器凝血， 更换分离器、加强抗凝顺利完成治疗， PA过程无不良反应。

3 讨论

重型肝炎是以肝细胞坏死、肝衰竭为特征的危重疾病， 可导致机体内水、电解质等代谢紊乱， 同时， 因为肝脏是解毒器官， 故又可引起血氨等毒性物质在体内大量蓄积， 代谢紊乱及毒性物质蓄积又可加重肝脏的炎症坏死及功能损害， 因此形成恶性循环。重型肝炎的形成是肝细胞在肝脏炎症基础上再次受病毒特异性的免疫攻击及内毒素血症直接或间接损伤肝细胞所致[2]。内毒素除直接造成肝细胞损伤外， 还可诱导以TNF-α为核心的炎症反应， 进一步加重肝脏损伤。TNF-α在体内可刺激肝细胞合成IL-6等细胞因子， 这些细胞因子可引起肝脏内异常免疫反应， 从而介导肝细胞损伤及坏死 [3]。体内水、盐、电解质紊乱及毒性物质蓄积， 影响受损肝细胞再生修复及功能， 进而导致血清白蛋白、凝血因子等减少， 加重机体内环境紊乱。随着对重型肝炎发病机制研究的深入， ALSS的应用越来越广， 众多的血液净化手段被用于治疗重型肝炎。ALSS治疗的目的在于临时替代肝脏功能， 及时排出体内蓄积的毒素， 维持内环境稳定， 阻止肝细胞进一步破坏， 为肝细胞的再生提供良好环境并赢得再生时间， 尽可能避免出现多脏器功能衰竭[4]。

目前最常用的ALSS是PE及PA。PE在清除机体内毒素的同时， 能够补充重型肝炎患者所缺乏的白蛋白、凝血因子、调理素等生物活性物质， 可部分替代肝脏的生物合成功能[5]。但由于置换出的血浆被丢弃， 故血浆中本身含有的有益成分也随之丢弃。而且尚有一些目前难以克服的缺点：如需要大量新鲜血浆增加医疗成本；可能带来新的感染；少数人出现过敏反应以及冷冻血浆中所含柠檬酸有可能影响肝细胞的再生和能量代谢等。PA是将患者血浆经吸附器吸附， 选择去除血浆中病因物质， 故而不需要外源性血浆。本方法不会引起患者白蛋白、凝血因子等有用成分的损失[6， 7]， 缺陷是患者所缺乏的凝血因子、白蛋白、调理素等多种生物活性物质得不到补充。

如何弥补两种常用方法的缺陷， 很多学者正在探索。本研究结果显示， PE联合PA治疗可以弥补其不足， 既进一步清除了血液中的毒素， 又补充了白蛋白、凝血因子等有益成分， 与单用PE相比， 血TBIL、ALT、AST、NH3、TNF-α、IL-6、sIL-2R、LPS下降， PTA升高以及临床好转率前者均优于后者。与历史资料对比联合治疗比单用血浆吸附的疗效亦佳。本研究血浆置换量二者基本相同， 减少联合治疗患者的血浆置换量是否可以得到同样的疗效， 有待进一步研究。

本次研究结果亦显示， 无论联合还是单用， 人工肝治疗后48～72 h往往会有所反弹， 故作者认为， 间隔2～3 d， 可再次行人工肝治疗， 一般需治疗2～4次， 当然， 病情危重者， 可能需增加治疗次数。在临床应用中， 应根据经验选择好治疗时机、治疗频度及不同的ALSS治疗方式， 这将影响到患者最终的治疗效果， 需要临床医师在临床工作实践中不断探索。

参考文献

[1] 中华医学会传染病与寄生虫分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案.中华传染病杂志， 2001， 19（1）：56-62.

[2] 骆抗先.乙型肝炎基础与临床.第3版.北京：人民卫生出版社， 2006：662-665.

[3] 陈宪锐， 周玉霞， 玄梅香， 等.病毒性肝炎患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平动态研究.中华传染病杂志， 1999， 17（2）：115-117.

[4] Mitzner SR， Stange J， Klammt S， et al. Extracorporeal detoxification using the molecular adsorbent recirculating system forcritically ill patients with liver failure. J Am Soc Nephrol， 2001， 12 Suppl 17（2）：S75-S82.

[5] Sechser A， Qsoriv J， Freise C， et al. Artificial liver support devices for fulminant liver failure. Clin Liver Dis， 2001， 5（2）：415-430.

[6] 徐文达， 万维维， 赵琳， 等.血浆吸附治疗急性肝衰竭的临床观察.中国中西医结合急救杂志， 2014， 21（5）：391-392.

[7] 董明环， 夏冬. 血浆置换（低置换量）联合血浆吸附治疗重型肝炎的临床研究. 健康大视野（医学版）， 2013（1）：41-42.

[收稿日期：2015-12-28]