穿山龙皂苷的药理作用及机制的研究现状

于浩+杜建玲

[摘要] 穿山龙属于薯蓣科植物，广泛分布于我国的华北、东北、青海等地区，其根茎是一种重要的中药材，在我国具有几千年的应用历史。据中医学记载，该药材具有止咳化痰、祛风止痛、舒筋活血等功效。现代研究表明，该药材的主要活性成分为皂苷，具有抗肿瘤、抗炎、降血脂、抑菌和抗病毒等作用。鉴于其诸多的生物学活性及药理作用，针对其开发和应用具有良好的前景。该文对穿山龙皂苷的药理活性、治疗作用及机制的研究现状加以总结，为进一步研发穿山龙皂苷提供理论基础。

[关键词] 穿山龙皂苷； 药理活性； 分子机制

[Abstract] Dioscorea nipponica， a famous traditional Chinese medicine， belongs to the Dioscoreaceae family and has been widely distributed in the north， northeast and Qinghai regions of China. With its root and rhizome as an important herb material， it has been applied in China for several thousand years. Traditional Chinese medicine reported that this plant had been used for relieving cough and asthma， eliminating rheumatic aches， alleviating pain and improving blood circulation. Modern pharmacology studies have confirmed that saponins， the major active compounds in this herb， have shown various pharmacological actions including anti-tumor， anti-inflammatory，lipid-lowering， anti-fungal and anti-virus activities. Therefore， the studies on saponins from D. nipponica are valuable and promising. In this present research， the pharmacological actions， therapeutic effects and mechanism of saponins from D. nipponica were summarized in order to provide the theoretical basis for the further research.

[Key words] saponins from Dioscorea nipponica； pharmacological activity； mechanism

穿山龙Dioscorea nipponica Makino属于薯蓣科植物，极具营养价值，广泛分布于我国的华北、东北、青海等地域，其根茎为主要药用部分，是一种传统的中药材，在我國具有几千年的应用历史。据中医学记载，该药材具舒筋活血、止咳化痰、祛风止痛等功效，可用于慢性气管炎、消化不良、腰腿疼痛、风湿性关节炎、糖尿病、心血管等许多疾病的治疗。现代研究表明，该药材的主要活性成分为皂苷，主要包括薯蓣皂苷、原薯蓣皂苷和甲基原薯蓣皂苷，具有抗氧化、降血脂、抗炎和免疫调节等生物学活性[1-3]。近年来，随着国内外医药学者对穿山龙皂苷研究的广泛关注及新的研究成果不断涌现，本研究就穿山龙皂苷药理活性、治疗作用及机制等方面的研究现状综述如下。

1 穿山龙皂苷对肝脏的保护作用及机制

肝脏是人体的重要器官，是物质合成与代谢、能量产生和转换的重要枢纽。肝脏出现损伤将严重影响机体的正常功能。现如今许多肝脏疾病，诸如肝损伤、酒精性脂肪肝、肝纤维化及肝癌等肝病，仍在危害着人类的健康。穿山龙皂苷对多种肝脏疾病有一定的预防和治疗作用。

1.1 抗肝损伤 Yu等[4]证实穿山龙总皂苷对四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）诱导的急性肝损伤具有保护作用，实验结果显示，其可以显著降低血清中过高的丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）及肝组织中过表达的碱性磷酸酶水平（alkaline phosphatase，ALP），可减轻CC14造成的肝细胞损伤，从而发挥肝保护作用。Yu等[4]还发现穿山龙总皂苷可提高肝脏中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，显著降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthesis，iNOS）和一氧化氮（nitric oxide，NO）的水平，提示其通过提高机体的抗氧化能力，抑制肝脏脂质过氧化反应，从而减轻CCl4对肝脏造成的损伤。Zhang等[5]研究认为薯蓣皂苷可通过抗炎、抗凋亡和抑制氧化应激等方面发挥对二甲基亚硝胺（dimethylnitrosamine，DMN）诱导急性肝损伤的保护作用。Zhao等[6]发现薯蓣皂苷对对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）诱导肝毒性小鼠有保护作用，结果发现给予药物干预后小鼠肝内的ALT，AST，细胞色素氧化酶CYP2E1 和MDA水平降低，GSH含量明显升高。同时促进Bcl-2和Bid蛋白表达，抑制Bax，Bak和p53表达，提示保护作用可能与清除过量自由基和抗凋亡的作用相关[6]。endprint

1.2 抗脂肪性肝病 脂肪性肝病主要包括酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝病2类。Xu等[7]分别以C57BL/6小鼠和Wistar大鼠为模型研究薯蓣皂苷对酒精诱导肝毒性的保护作用及其机制，结果显示其保护作用可能是通过减轻肝脏脂肪堆积，抑制脂肪酸合成，减少肝脏胆固醇、脂肪酸和甘油三酯沉积，促进脂肪酸β氧化、抗氧化和抗内质网应激联合作用来实现的。Liu等[8]利用ob/ob小鼠和高脂饲料诱导的C57BL/6J小鼠作为非酒精性脂肪肝实验动物模型来考察薯蓣皂苷对非酒精性脂肪肝的保护作用及其机制，结果显示，模型小鼠的ALT，AST，游离脂肪酸（free fatty acid，FFA），总胆固醇（total cholesterol，TC），甘油三酯（triglyceride，TG），MDA，GSH和SOD在给予薯蓣皂苷后都得到显著改善。同时，薯蓣皂苷还可以减轻模型小鼠的体质量，降低模型小鼠的空腹血糖，改善糖耐量，干预非酒精性脂肪肝的进展[8]。初步作用机制研究表明，其可显著上调微管相关蛋白1 轻链 3 （microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3-Ⅱ）和自噬相关基-5（autophagy related gene-5，Atg5）表达水平，上调雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路的关键位点磷酸化mTOR蛋白的水平，可诱导自噬形成。下调丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化水平，有效抑制炎性因子肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白介素1（interleukin1，IL-1）、白介素6（interleukin 6，IL-6）、细胞核因子 NF-κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB）、前列腺素氧化环化酶 2 （prostaglandin-endoperoxide synthase-2，COX-2）、高迁移率族蛋白 B-1 （high-mobility group box 1，HMGB-1）和c-jun原癌基因（Jun oncogene，AP-1）的表达来发挥作用[8]。

1.3 抗肝纤维化 Zhang等[9]观察了薯蓣皂苷对硫代乙酰胺（thioacetamide，TAA）诱导的大鼠肝纤维化的治疗作用，结果显示，薯蓣皂苷明显改善TAA诱导的肝纤维化大鼠体质量抑制，降低AST，ALT和羟脯氨酸的水平，减少细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的沉积，通过抑制氧化应激，从而减轻炎症反应，阻碍TGF-β/Smad和MAPK信号通路，最终抑制肝星型细胞（hepatic stellate cells，HSCs）的活化。Liu等[10]的研究发现薯蓣皂苷显著降低酒精性肝纤维化动物模型血清ALT和AST水平，但对内毒素的水平无影响，并明显减少肝脏组织中胶原的沉积，这种保护作用可能是通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，进而降低下游TNF-α，IL-1，IL-6等炎症因子的表达，抑制肝星形细胞活化来发挥作用的。Zhang等[11]探究了薯蓣皂苷对CCl4诱导的大鼠肝纤维化的预防和治疗作用。体外研究表明薯蓣皂苷能够显著抑制HSCs的活化，诱导HSCs的凋亡[11]。体内研究中发现薯蓣皂苷缓解了CCl4 引起的大鼠体质量增长缓慢的现象，显著降低了AST，ALT，MDA，NO和iNOS的水平，升高GSH，GSH-Px，SOD水平，显著减少肝纤维化大鼠中羟脯氨酸水平，降低α-平滑肌激动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、Ⅰ型胶原α1（collagen α1，COL1A1）、Ⅲ型胶原COL3A1和laminin的mRNA表达[11]。其作用机制可能与调节胶原合成和降解的平衡，诱导活化的HSCs凋亡和衰老，改善肝损伤，并且抑制氧化应激、炎症、TGF-β/Smad、MAPK信号通路、线粒体凋亡通路和Wnt/β-catenin的信号通路有关[11]。Gu等[12]分别以动物和细胞为模型评价了薯蓣皂苷对胆管结扎（bile duct ligation，BDL）和DMN诱导的肝纤维化的保护作用及机制，这种保护作用可能与上调Sirt1/Nrf2，同时抑制p38的磷酸化水平的相关通路有关。

1.4 抗肝缺血再灌注 Tao等[13]研究表明，从穿山龙提取的薯蓣皂苷可以减轻由肝缺血再灌注损伤导致的肝组织损伤，这种作用可能是通过减少细胞色素氧化酶的表达量，下调 p53，Fas，FasL，Caspase-3，Caspase-9，PARP，Bak，IL-1β，IL-6，TNF-α，MIP-1α，MIP-2，ICAM-1，COX-2，HMGB-1，NF-κB和AP-1等表达水平，上调Bcl-2和Bcl-x等表达水平有关。

1.5 抗肝癌 Zhang等[14]采用人肝癌细胞株Bel-7402建立体外模型，发现薯蓣皂苷能够显著抑制Bel-7402生长，促进Bcl-2蛋白表达，抑制TP53，Bax及Caspase-3蛋白表达从而诱导肝癌细胞凋亡。

2 穿山龙皂苷抗肿瘤作用及机制

目前治疗肿瘤的主要方法有手术治疗、化学药物治疗和放射疗法等。其中化学药物治疗仍是肿瘤治疗的主要方法。中草药是经过人类几千年的实践而筛选出的具有独特药效的药物资源。目前很多活性成分被提取，广泛用于肿瘤的治疗。许多研究学者发现穿山龙的主要活性成分皂苷可通过多种机制的调控发挥抑制肿瘤的作用，为其将来开发抗肿瘤活性的新药提供基础数据。

2.1 抗脑肿瘤 Lv等[15]对薯蓣皂苷抗大鼠脑胶质瘤作用及可能的机制进行了研究，体外实验结果表明薯蓣皂苷可以显著抑制C6细胞的增殖并诱导其凋亡，随着给药剂量的加大，凋亡细胞数目增多并出现核小体，细胞内ROS和Ca2+浓度显著增加，GSH含量降低，MDA，NO和GSSG含量升高，线粒体发生肿胀、双层膜破裂、脊断裂；细胞色素C由线粒体释放到胞浆，PDCD5由线粒体转移到细胞核内，诱导细胞DNA损伤和细胞凋亡；与空白组相比，给藥组下调Bcl-2 （0.3倍），Bcl-xl （0.5倍），CDK2 （0.4倍），Cyclin A （0.2倍），DNA TopoⅠ（0.4倍）的表达，上调Bax （2.9倍），Bak （4.9倍），Bid （5.2倍），p53 （4倍），PARP （2.2倍）的表达。体内实验结果显示，薯蓣皂苷能够显著延长脑胶质瘤大鼠的生存时间，抑制脑内肿瘤的生长，降低血清中MDA和NO的含量，其机制可能是与诱导细胞凋亡、调节细胞周期、引起DNA损伤和启动线粒体信号通路等有关[15]。endprint

2.2 抗胃癌 Zhao等[16]通过体内外2种方式探究了薯蓣皂苷抗胃癌作用及分子机制研究。利用小动物活体成像仪来检测药物对肿瘤生长的抑制作用，与空白组相比，在肿瘤生长初期薯蓣皂苷即可显著抑制肿瘤生长，随给药剂量增大和给药时间延长，肿瘤的增长速度显著降低，这表明薯蓣皂苷具有较好的体内抗胃癌作用[16]。在体外实验中发现，薯蓣皂苷显著抑制人胃癌MGC-803细胞活力，呈剂量和时间依赖性，破坏细胞超微结构、使细胞核皱缩、损伤线粒体，抑制细胞迁移，这种作用可能与薯蓣皂苷通过下调Tribbles-2的表达来激活MAPK家族蛋白，进而上调促凋亡蛋白Bax的表达，以及降低CAP-1的表达来抑制肿瘤细胞迁移来诱导肿瘤细胞凋亡有关[16]。Hu等[17]研究证实薯蓣皂苷可抑制人胃癌SGC-7901细胞的增殖并诱导其凋亡，可能与激活死亡受体通路和线粒体通路有关。

2.3 抗肺癌 Wei等[18]研究了薯蓣皂苷抗人肺癌 A549，NCI-H446和 NCI-H460细胞的作用和信号通路的情况，结果显示其显著抑制上述3种肺癌细胞的增殖。药物作用肿瘤细胞后，出现明显的亚二倍体凋亡峰，肿瘤细胞结构被破坏、线粒体等细胞器的结构和功能受损，显著调节Bcl-2 和Caspase家族蛋白表达，表明激活线粒体通路可能是其发挥抗肿瘤作用的分子机制[18]。

2.4 抗结肠癌 Chen等[19]报道薯蓣皂苷对人结肠癌细胞HCT-116发挥抗肿瘤的作用，其可诱导HCT-116细胞凋亡和DNA 损伤。Chen等[19]利用蛋白质组学技术对机制探究发现，薯蓣皂苷干预HCT-116细胞后，288种蛋白发生差异性表达，这些差异蛋白参与细胞、代谢、生物调节等过程并与线粒体氧化磷酸化、Ca2+介导Wnt和 p53等信号通路相关。

2.5 抗宫颈癌 Zhao等[20]研究表明薯蓣皂苷能显著诱导人宫颈癌HeLa细胞凋亡，使细胞核固缩并出现凋亡和自噬小体，显著降低细胞活力，诱导肿瘤细胞发生DNA损伤，抑制细胞迁移，增加细胞内ROS和Ca2+浓度，其作用可能与下调Bcl-2，Bcl-xl，SOD-2，HO-1，CDK2，CDK4，Cyclin A，Cyclin D和p-mTOR蛋白表达，上调Bax，Bak，Bid，p53，Caspase-3，Caspase-9，KEAP-1，Nrf-2，Cyclin E，LC3Ⅱ，ATG-5，p-ERK，p-JNK和p-p38蛋白表达等有关。

2.6 抗喉癌 Si等[21]对薯蓣皂苷抗人喉癌细胞Hep-2和TU212作用及其机制进行了研究，结果显示，显著降低Hep-2和TU212细胞活力，调节MMP2，MMP9的表达抑制Hep-2和TU212细胞迁移，明显下调p-ERK，Bcl-2，CDK2，Cyclin A蛋白表达，显著上调Bax，p53，cleaved caspase-3，cleaved caspase-9，p-JNK和p-p38蛋白表达。机制研究表明其抗人喉癌作用是通过抑制ERK1/2的磷酸化，促进JNK和p38的磷酸化来诱导肿瘤细胞凋亡[21]。

2.7 抗胰腺癌 Si等[22]研究表明薯蓣皂苷可以通过miR-149-3P介导的AKT1信号通路对胰腺癌发挥有效抑制作用。

3 穿山龙皂苷的抗炎作用及机制

正常情况下，炎症反应是机体的保护性反应，可帮助机体清除有害刺激，促进损伤组织的修复[23]。抗炎药物可以清除机体内大量炎症介质，从而减轻对机体正常组织和细胞的破坏。近年来随着国内外学者对穿山龙皂苷深入的研究，其抗炎作用受到了广泛的关注。

3.1 抗痛风性关节炎 痛风性关节炎（gouty arthritis，GA） 又称尿酸性关节炎，是由于嘌呤代谢紊乱引起血液尿酸增高，尿酸沉积在关节囊、滑膜、软骨、骨质等关节组织导致的急性炎症性病变。吕婧等[24]研究了穿山龙对由尿酸钠晶体所致急性痛风性关节炎的治疗作用，结果显示，药物干预后关节肿胀程度有所改善，血浆中白细胞数量和IL-1β的含量也有不同程度的下降，其作用可能是通过抑制白细胞的生成和炎症递质IL-1β的分泌实现的。于栋华等[25]以白介素-1β诱导的大鼠成纤维样滑膜细胞为模型，探讨了穿山龙总皂苷的抗炎作用及机制。与模型组相比，总皂苷给药组AKT，PI3K蛋白的磷酸化水平显著降低，从而抑制滑膜细胞的增生，提示穿山龙总皂苷可能是通过抑制AKT，PI3K蛋白磷酸化水平发挥抗痛风性关节炎作用[25]。薛剑等[26]探讨了穿山龙总皂苷对痛风性关节炎大鼠肝脏组织β半乳糖苷酶和β-N-乙酰氨基葡萄糖酶活性的影响，发现其显著降低β半乳糖苷酶和β-N-乙酰氨基葡萄糖酶活性，提示其可能通过对溶酶体类的调节作用达到治疗痛风性关节炎的目的。周琦等[27-28]研究了穿山龙总皂苷抗痛风性关节炎的作用机制，发现其作用机制可能通过抑制IL-1β的表达，进而影响其所激活的基质细胞衍生因子-1（stroma cell derived factor，SDF-1），CXCR4受体，PI3K，PKC以及 NF-κB信号转导通路以达到治疗痛风性关节炎的目的。

3.2 抗类风湿性关节炎 梁秀军等[29]探讨穿山龙总皂苷对胶原性关节炎大鼠血清中炎症因子的影响，发现经药物治疗后大鼠关节肿胀明显减轻，其机制与下调血清中IL-1β，IL-6和TNF-α水平有关。郭亚春等[30]研究发现穿山龙总皂苷抗关节炎作用与血清中TNF-α水平紧密相关。利用大鼠关节炎动物模型分别检测大鼠血清TNF-α和滑膜组织TNF-α mRNA水平，结果显示给药组相较于模型组可下调血清中异常分泌TNF-α水平，并且抑制大鼠滑膜组织TNF-α mRNA的表达，改善大鼠关节肿胀，减轻病理组织损伤，可见其抗炎作用机制与调节TNF-α的水平有关[30]。董文娟等[31-33]觀察穿山龙总皂苷对胶原诱导性关节炎大鼠的保护作用，发现穿山龙总皂苷下调滑膜血管生成素 2（angiopoietin-2，Ang-2）、酪氨酸激酶受体2（tyrosine kinase receptors 2，Tie-2）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白水平的表达，抑制VEGF和Ang/Tie-2的协同作用来抑制滑膜新生血管生成，最终达到发挥治疗类风湿关节炎的作用。endprint

4 穿山龙皂苷的降糖作用及机制

陈新焰等[34]以高脂饲料和小剂量链脲佐菌素制备胰岛素抵抗的糖尿病大鼠模型并观察穿山龙的降糖作用，结果发现治疗组用药后血糖明显降低，TC和TG水平也有一定的改善，提示其降糖作用可能与改善胰岛素抵抗有关。Yu等[2]报道了穿山龙总皂苷对2型糖尿病大鼠模型的保护作用，经12周药物干预后其可降低大鼠空腹血糖、增加肝糖原的储存、促进胰岛素分泌、改善OGTT和ITT；此外其还可以清除过量的自由基，降低GSK-3β酶活力，下调TNF-α，IL-6，COX-2，PEPCK，G6Pase，GSK-3β，PPARγ，CPT1，ACO，FAS蛋白和基因的表达，降低MAPK磷酸化水平，上调IRS-1，GLUT-4，p-Akt，p-AMPK1，PFK，PK，SREBP-1c，ACC，SCD1等基因和蛋白表达，提示其作用可能是通过调节糖和脂代谢、改善胰岛素抵抗、提高机体抗氧化能力、清除过量自由基和炎症因子来实现的[2]。鉴于其良好的降糖效果，为此天然产物的新药开发及应用于治疗2型糖尿病开辟了新思路。

5 穿山龙皂苷的免疫调节作用及机制

于海荣等[3]报道穿山龙总皂苷含药血清可抑制小鼠淋巴细胞的增殖，可能与 B 淋巴细胞产生IL-6的作用有关。谢守军等[35]探究穿山龙总皂苷对佐剂性关节炎大鼠的免疫调节作用，结果显示给予穿山龙总皂苷可以显著降低IL-1，IL-6，IL-8以及TNF-α水平，同时不仅能明显降低大鼠的脾指数，还可以使过低的胸腺指数基本恢复正常，提示穿山龙总皂苷发挥作用可能与调节机能依赖性的双向免疫及抑制炎性细胞因子产生有关。王烨等[36]研究了穿山龙薯蓣皂苷元对小鼠T淋巴细胞CD69和CD25表达影响，以穿山龙薯蓣皂苷元与经刀豆蛋白A（ConA）刺激的T淋巴细胞共同培养，用流式细胞术和Western blot法检测CD69和CD25表达的变化，结果显示，在穿山龙薯蓣皂苷元的作用下CD69和CD25的表达明显下调，表明其对T淋巴细胞的早期活化、中期活化均有抑制作用。刘宝山等[37]研究发现穿山龙薯蓣皂苷能改善再生障碍性贫血小鼠WBC，Hb，PLT水平，下调mTOR和S6的mRNA及蛋白的磷酸化水平，发挥免疫调节作用，提高骨髓造血功能。鉴于穿山龙皂苷具有免疫调控作用，其具有广阔的临床应用前景，可能会对多种自身免疫性疾病的控制起到一定的治疗效果，对于其免疫调节机制的具体发生过程，需要今后进一步深入研究。

6 穿山龙皂苷其他药理作用

Qi等[38]探究了薯蓣皂苷对脂多糖诱导的急性肾损伤的保护作用，体外实验结果表明薯蓣皂苷显著改善脂多糖诱导的大鼠肾小管上皮细胞NRK-52E和人肾近曲小管上皮细胞HK-2细胞损伤；体内实验发现下调BUN，Cr，MDA，NO水平，上调GSH-Px和CAT水平，显著改善肾小管损伤程度，其机制可能是通过调控miR-let-7i/TLR4/MyD88信号通路改善炎症、细胞凋亡和氧化应激实现的[38]。胡晶晶等[39]以卵白蛋白诱导小鼠哮喘模型对穿山龙总皂苷的抗哮喘作用进行了评价，研究表明，药物干预后能有效下调MMP-9和上调TIMP-1的表达进而使细胞外基质降解增加，沉积减少，最终达到减轻气道重塑的目的。叶育双等[40]发现穿山龙总皂苷能够抑制慢性迁延期哮喘小鼠气道壁及支气管平滑肌的增生，抑制其肺泡灌洗液、肺组织匀浆中白介素-17A的表达来控制哮喘的发生发展。潘从泽等[41]发现复方丹参方与穿山龙总皂苷配伍可通过减少心肌梗死面积及抑制细胞凋亡等作用减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响。曹拥军等[42]观察了穿山龙水溶性总皂苷对实验性桥本甲状腺炎大鼠的影响，结果显示，给药各剂量组大鼠TgAb，TgAb和IL-2水平明显降低，IL-4水平显著上调，可能的机制是通过缓解甲状腺的炎症反应，调节免疫的途径，抑制Th1细胞功能的过度亢进，促使Th1向Th2漂移。

7 结语与展望

穿山龙作为一种传统的中草药，其取材广泛，价格低廉，具有保肝、抗肿瘤、抗炎、降糖及免疫调节等生物活性，对于新药开发和疾病的预防和治疗具有广阔前景。但仍有很多问题有待解决，如药物物质基础不清，体内吸收、分布、代谢、排泄过程及作用机制不明等。因此，在加强对穿山龙皂苷药物进行药效学评价的同时，还需进一步采用现代技术手段对穿山龙皂苷的药效成分精确分析及作用机制进行深入研究。

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