生物黏附递药系统的研究进展及其在中药领域的应用

李鹏跃+杜守颖+陆洋+陈笑南

[摘要] 生物黏附递药系统是一类以具有生物黏附特性的高分子材料制备的释药系统。该类递药系统不仅能够延长药物在给药部位的滞留时间，提高药物的稳定性，促进药物的黏膜吸收，还能实现药物的靶向递药。随着高分子材料的不断发现和广泛应用，在过去30余年中，生物黏附制剂取得了长足的发展，研究者也尝试将这一技术引入中药制药领域。为了系统了解生物黏附制剂的发展现状，该文对其黏附机制、黏附材料、评价方法及其在中药领域的应用进行了综述，旨在为中药生物黏附制剂的进一步研究提供新的思路。

[关键词] 生物黏附递药系统； 黏附机制； 黏附材料； 评价方法

[Abstract] Bioadhesive drug delivery system （BDDS） is a novel drug delivery system， which can prolong the retention time of the preparation， improve the stability of the drug， and improve the mucosa absorption and the targeting of the drug. With the development of polymer materials over the past 30 years， BDDS made a great progress. This paper reviews the mucoadhesion theory， adhesive materials， and methods to evaluate mucoadhesive properties and applications in traditional Chinese medicine according to domestic and foreign literatures， in order to provide new ideas for further studies.

[Key words] bioadhesive drug delivery system； mucoadhesion theory； adhesive material； evaluation method

人体有着巨大的黏膜面积，相对于皮肤而言，黏膜的屏障功能较弱，更有利于药物的渗透，是一种极为重要的给药途径。然而在天然的防御功能和生理功能的作用下，药物与黏膜的接触时间较短，导致药物渗透量较低，一定程度上限制了药效的发挥。

生物黏附技术兴起于20世纪80年代，是利用黏附材料对生物黏膜表面的黏附性能，延长药物在黏膜滞留时间，从而增加药物吸收和提高生物利用度的一种递药技术。30多年来，随着基础研究的不断深入和相关学科的不断发展，生物黏附技术被广泛应用于多种制剂和给药途径，逐渐形成了独特的生物黏附递药系统。

1 生物黏附递药系统的优势

1.1 延长药物在给药部位的滞留时间

口服给药药物的主要吸收部位在胃和小肠，通常情况下，制剂在胃部的停留时间约2 h，在小肠的停留时间约6 h，因此，延长药物在胃肠道的滞留时间，对于增加药物的吸收，提高药物的生物利用度具有重要价值。研究发现，采用生物黏附技术能够有效的提高药物在胃肠道的停留时间。付劼[1]等采用γ射线闪烁扫描技术对非黏附颗粒（乙基纤维素）和不同处方的黏附颗粒（不同比例的卡波姆934）在胃肠道中的滞留时间进行了对比，实验结果显示，不同制剂的胃排空速率常数随着卡波姆含量的增加而减小，同时，卡波姆的使用能够增加制剂在小肠的滞留时间，使制剂运动至结肠的时间延长。

眼部、口腔、鼻腔部位的黏膜同样存在对药物的清除（眼泪冲洗、唾液冲洗、纤毛摆动功能），生物黏附材料的应用同样可以在一定程度上对抗此類清除功能，延长药物在给药部位的滞留时间。

1.2 提高药物的稳定性，保护药物不被酶破坏

蛋白、多肽作为治疗药物，具有高特异性和低毒性的特点，由于其在消化道内不稳定，故目前蛋白、多肽类药物多采用注射给药。然而蛋白多肽类药物体内循环时间较短，需频繁注射，存在给药顺应性差的问题。如何提高蛋白、多肽类药物口服给药的稳定性和生物利用度已成为近年来药学工作者的研究目标之一。

20世纪90年代，在对生物黏附材料的研究中发现，某些生物黏附材料可通过抑制胃肠道内消化酶活性，而提高蛋白、多肽类药物的稳定性。Henrik等[2]的研究显示，聚卡波菲和卡波姆对胰蛋白酶、α糜蛋白酶、羧肽酶A、亮氨酸氨基肽酶具有抑制作用，这种抑制作用可能是通过与Ca2+，Zn2+等离子结合而产生的。

1.3 提高黏膜的通透性

提高生物黏膜的通透性是提高药物生物利用度的重要手段之一。研究发现，生物黏附材料不仅能够延长药物的滞留时间、提高药物的稳定性，还能够通过改变黏膜的通透性从而促进药物的吸收。

研究表明[3]，壳聚糖及其衍生物可能是通过改变Factin的分布从而影响细胞间紧密连接的。Thanou M M等[4]的研究进一步表明，N三甲基化壳聚糖具有更好的促透效果，并且促透效果随着电荷密度的增大而提高。另外一些研究表明[5]，生物黏附材料的促透效果与其相对分子质量大小有关，如透明质酸，较小的相对分子质量反而具有更好的促透效果。

1.4 实现药物的缓释，延长药物的生物半衰期

生物黏附制剂的另一优势是，能够改变药物的释放行为。大量文献显示，生物黏附制剂在体外具有明显的缓释效果[67]，这对于容易产生刺激性的药物或者成分性质差异较大的药物组合物具有重要意义。通过这种缓释作用可以避免黏膜局部药物浓度过高而产生的刺激；也可以使成分复杂、性质差异较大的中药复方中的各成分的释药行为趋于一致，实现多组分的同步释放。体内药动学的研究同时表明，生物黏附递药系统能够延长药物的平均滞留时间，延长药物的生物半衰期，从而提高药物的生物利用度[8]。endprint

2 生物黏附機制

生物黏附有着复杂的过程，目前尚未完全阐明。在过去的30多年中，药学工作者们先后提出了多种理论用于解释这一现象[9]。

2.1 吸附理论

该理论认为，生物黏附材料主要是通过次级化学键，如氢键、范德华力等作用力与黏膜黏附在一起的。这种理论主要通过分析材料分子结构而得，特定的化学基团（如羧基）能够与黏液层糖蛋白产生较强的分子间作用力。通过化学结构可以对材料的黏附性能进行初步分析，但实际情况下，影响材料黏附性能的因素往往不仅于此，浓度、pH环境对黏附性均有重要影响。

2.2 扩散理论

胃肠道上皮细胞能够分泌特异的黏蛋白，形成黏液层以保护胃肠道上皮。黏蛋白由一条肽链主干和大量寡糖侧链构成。扩散理论认为，黏附材料和黏膜接触后，在浓度梯度的作用下，黏附材料的链段和黏膜表面黏液层的糖蛋白相互扩散、渗透，两者之间形成一定厚度的扩散层。黏附材料的浓度、相对分子质量、链长对扩散层的形成均有影响。这种理论对含有高分子链结构的材料黏附性能够进行一定程度的解释，然而对于高分子链材料之间黏附性能的对比，有必要配合吸附理论、电荷理论予以解释。

2.3 电荷理论

电荷理论认为，生物黏附材料和黏膜相互接触时，由于二者所带电荷不同，它们之间会发生电子转移，并在两者之间形成一个扩散层，生物黏附材料依靠电荷之间的吸引力而产生黏附作用。含有唾液酸化寡糖链的黏蛋白在生理条件下荷负电，因此与携带正电荷的黏附材料（如壳聚糖、聚氨基葡萄糖）能够通过电荷吸引产生吸附。

2.4 润湿理论

黏附面充分润湿，是保证黏附的前提。润湿理论主要适用于液体或半固体递药系统。该理论认为，生物黏附材料的黏附性能主要取决于其对黏膜的润湿能力。润湿能力可以润湿角为指标进行评价。当液体与黏膜的吸附力大于液体分子之间的内聚力时，制剂的润湿角较小，更容易分布于黏膜表面。对于绝大多数液体，与固体的润湿均能自发进行。

2.5 受体配体亲和理论[10]

某些新型黏附材料分子与细胞表面存在特异性的配体与受体，通过这种特异性的结合能够实现黏附的靶向性和专一性。如不同来源的凝集素能够与含N乙酰葡萄糖胺侧链的糖蛋白、含唾液酸侧链的糖蛋白、含岩藻糖基侧链的糖蛋白发生特异性结合从而实现黏附；巯基化聚合物能够与富含半胱氨酸的区域形成二硫键而实现黏附。

3 常用生物黏附材料

生物黏附材料按照来源可以分为：天然型、半合成型及合成型；按照溶解性可分为水溶型和水不溶型；按照电荷则可分为阳离子型、阴离子型和非离子型。常见生物黏附材料见表1[11]。

3.1 常用的第一代生物黏附材料

3.1.1 壳聚糖类 壳聚糖由自然界中广泛存在的甲壳素脱乙酰基所得，是一种线性高分子聚合物，相对分子质量在1×104～1×106 [11]，结构式见图1。壳聚糖不溶于水，在稀酸溶液中，氨基质子化，形成NH3+，一方面电荷的彼此排斥使得壳聚糖分子链舒展，溶液的黏度增大；另一方面，通过电荷吸引壳聚糖与黏膜能够产生黏附。为了改善壳聚糖的溶解性和黏附性，药学工作者对壳聚糖进行了季氨化，见图2。研究表明，季氨化后壳聚糖的黏附性能有所提高，吸收的药物明显增加[1213]。值得注意的是，除具有黏附性外，壳聚糖还具有良好的生物相容性和一定的抑菌作用。尽快壳聚糖溶液在较低pH 条件下具有良好的黏附性能，但随着时间的延长，壳聚糖会发生降解，溶液的黏度亦会因之而降低。

3.1.2 纤维素类 纤维素由大量βD吡喃葡萄糖通过1，4糖苷键脱水而得，是自然界中最丰富的高分子聚合物之一，见图3。纤维素不溶于水，在对它进行结构修饰后能获得较好溶解性和黏附性的黏附材料。目前纤维素的衍生物分为非离子型和离子型2种，非离子型如HPMC，HPC，在一定的pH和离子浓度下仍能保持良好的溶解性，并且在不同pH环境下维持较为稳定的黏度。HPMC的黏度与相对分子质量成正相关，但其与黏膜之间的黏附力反而可能随着相对分子质量的增大而降低，原因可能是由于聚合物相对分子质量太大，分子链太长反而不利于扩散进入黏膜表面黏液层，故而链长适中（相对分子质量适中）的HPMC才表现出较好的黏膜黏附性。离子型纤维素衍生物如CMCNa，在水溶液中能以离子型式存在，但二、三价阳离子的存在或较高浓度的H+均会使其溶解度降低，甚至产生不溶物[11]。

3.1.3 聚丙烯酸类 聚卡波菲（CP）和卡波姆（PC）是目前应用最为广泛，文献报道最多的聚丙烯酸类生物黏附材料。其分子结构中含有大量的羧基，见图4，能够与黏液中的糖蛋白形成氢键，从而产生黏附作用。与纤维素类黏附材料不同，环境pH对丙烯酸类材料的黏附性有显著的影响。在较高的pH条件下，PC（CP）和黏蛋白均带负电荷，彼此之间的斥力不利于黏附，故而在胃部显示更好的黏附性。

在具有良好的生物黏附性的同时，CP还具有一定的pH敏感性，在pH>4的情况下即会形成凝胶，利用这一特点，CP常用于pH敏感型原位凝胶的制备[1415]。

3.2 第二代生物黏附材料

第一代生物黏附材料与黏膜之间的相互作用不具有特异性，使得药物可能黏附于非靶向部位，不利于药物药效的发挥；另外，这类黏附材料多是与黏膜表面的黏液产生黏附，而黏液是以一定的速率更新的，这也使得药物的黏附时间较短，不利于药效的发挥[16]。

新一代生物黏附材料能够通过类似“配体-受体”的特异性结合而使黏附材料与黏膜细胞产生黏附，从而克服第一代黏附材料的缺点，显著提高制剂的滞留时间和空间靶向性。

第二代生物黏附制剂中的配体材料主要有凝集素、维生素B12/B1、甘露醇、半乳糖和鞭毛蛋白[17]。其中文献报道最多的是凝集素。

凝集素是一种能够特异性识别寡糖链，并能与之结合的蛋白或糖蛋白，来源于动物或多种植物。目前研究较为深入的是植物凝集素中的麦胚凝集素（WGA）。它能够特异的黏附于肠道黏膜的M细胞、Caco2细胞[18]。endprint

凝集素不僅能够与特定的细胞发生结合，还能通过这种受体介导的生物黏附作用传递细胞信号，触发胞吞或胞饮作用，显著提高细胞对脂质体、微球、纳米粒等纳米递药系统的吸收[19]。

4 黏附性能的体内外评价方法

文献中用于评价材料或制剂黏附性能的方法有很多种，但目前尚无标准化的评价方法。一般黏附材料的筛选常采用体外评价方法，而最终制剂黏附性能的评判，则以体内实验结果为准。这种做法的优点是能够减少实验动物的用量，缺点是采用体外评价方法筛选的生物黏附材料在体内并不一定具有良好的黏附能力。

4.1 体外评价方法

4.1.1 流变学评价 这种方法主要是通过测定黏附材料在与黏膜黏液混合前后流变学性质（如表观黏度）的变化，来评价黏附材料的黏性。高的黏度意味着材料具有良好的黏附性。主要适用于牛顿流体的评价，不适用于高黏度的制剂[11]。

4.1.2 剥离强度 该方法是最为常用的一种评价方法，主要是通过施加外部拉伸力，破坏材料与黏膜之间的黏附力，将黏附材料从黏膜表面剥离。所需的外力越大，意味着材料与黏膜之间的黏附力越强。文献中用于测定剥离强度的实验装置有很多，并且多为自制[20]。

4.1.3 旋转圆柱 该方法是将生物黏膜覆盖在一个可旋转的不锈钢圆柱上，将黏附材料或制剂黏附于黏膜表面，再将此圆柱置于一定pH的恒温缓冲盐溶液中，以一定的速度旋转，记录制剂脱离黏膜表面所需的时间。时间越长，黏性越强[21-22]。

4.1.4 冲洗 该方法主要用于评价微丸、微球、纳米粒或半流体制剂的黏附性，以恒定的流速冲洗黏膜表面，收集冲洗液，测定其中的药物含量[23]；或对黏膜表面的微丸进行计数[24]，以此来判断制剂与黏膜的黏附性。

4.1.5 黏蛋白结合 黏附材料会与黏膜黏液中的黏蛋白形成次级化学键。利用这一原理，可以通过测定加入黏附材料后黏液中蛋白含量的变化来评价材料的生物黏附性。赵壮等[20]以溶液中猪胃黏蛋白的吸光度为指标，对Cp941，Cp934P，Cp940，壳聚糖，羧甲基壳聚糖，HPMCK4M，HPMCKI5M，HPMCK100M的生物黏附性进行了评价，结果显示，与其他材料相比，只有壳聚糖能显著降低黏蛋白溶液紫外吸光度（P < 0.05），提示壳聚糖具有良好的胃黏附性。

除上述方法外，体外评价方法还有倾斜平板法、荧光探针法等[9，11]。

体外评价方法总体而言可分为两类，一类即以生物黏膜为实验对象，能够通过计数、计时直观反映黏附性能，甚至可以通过剥离强度直接反映黏附力的大小，但生物黏膜一方面难以获得、保存活性；另一方面，在预处理过程中可能会损伤黏膜表面的黏蛋白，特别是与肠黏膜结合并不紧密的黏液外层，这在一定程度上会影响材料的黏附性能和实验的重复性。以黏蛋白溶液为实验材料则可避免上述缺点，但对于一些难溶性材料难以进行实验。

4.2 体内评价方法

4.2.1 肠段推进法 肠推进法是在黏附材料或制剂中加入炭末[25]、墨汁[26]或水溶性染料[27]（如伊文思蓝），在灌胃给药一段时间后将动物处死，打开腹腔分离肠系膜，剪取从幽门端至回盲部的肠管，将小肠拉成直线，量取标记物前端至幽门距离与肠管总长度，两长度比值即为推进百分率。于莲[28]等采用此方法对黏附材料卡波姆和羟丙基甲基纤维素的黏附性进行了考察。赵壮[24]亦采用此方法对不同处方的复方丹参黏附微丸的黏附性能进行了比较。

4.2.2 在体肠灌流法[29] 该方法是对活体动物进行在体肠灌流手术操作，随后将一定数目的颗粒制剂（如微球）注入肠内，收集不同体积的灌流液，并对其中的微球数目进行计数。

4.2.3 γ-闪烁扫描技术 这种方法是把放射性核素标记的药物给动物服用，每隔一定时间用γ-照相机照相，对药物进行精确定位，可以通过不同部位放射性强度的变化来判断药物在体内的转运情况[1]。

4.2.4 X-射线法 这种方法是将造影剂BaSO4，加入黏附材料或药物中，口服后通过拍摄X射线照片来分析生物制剂在胃肠道内的转运过程。需要注意的是，BaSO4的密度较大，可能会影响制剂的体内黏附性能[30]。

4.2.5 同位素标记法或荧光标记 这种方法是将黏附材料或药物进行同位素标记或荧光标记后给予动物服用，然后处死动物，分取肠段，测定各段放射量的大小或荧光的强弱，以此来判断制剂的黏附性。

除上述方法外，亦有文献报道采用磁共振成像技术[31]对黏附性能进行评价。

上述方法总体而言可以分为两类，一类是对活体动物进行实时检测，如γ-闪烁扫描技术、X-射线法，能够实现宏观、快速、连续、动态地监测，但对于黏附材料推进的距离则难以精确描述。在体肠灌流法和肠段推进法则需要进行手术甚至处死动物，对黏附材料的推进距离能够以数据进行反映，但手术操作（如灌流速度、分离肠段时造成的拉升）在一定程度上会给实验带来误差。

对于口服黏附制剂，黏附性可采用上述方法进行评价，而对于非口服制剂，多采用荧光物质在黏膜表面的残留率来进行黏附性评价。

5 中药生物黏附递药系统的研究

国内对生物黏附递药系统的研究大约始于20世纪90年代，目前多数研究仍然集中在化学药品或生物药品（如胰岛素），给药途径多集中于口腔、阴道、鼻腔、眼部等部位的黏膜，胃肠道给药的研究相对较少，这可能与胃肠道生理环境较为复杂有关。

5.1 眼部生物黏附递药系统的研究

眼部给药存在的困难之一即是，由于泪液的不断冲洗，导致药物流失严重，与黏膜接触时间较短。增加制剂的黏附性能有助于提高药物在眼部的生物利用度和药效。

结冷胶和海藻酸钠是常用于眼部递药系统的生物黏附材料，结冷胶具有离子敏感性，在一定的离子浓度下能够迅速由流体转变为半固体状态。研究者常利用这一特点制备眼用原位凝胶。张秋菊等[32]以结冷胶和海藻酸钠制备了黄芩苷离子敏感型原位凝胶，实验结果显示，该凝胶能够显著延长药物在眼部的滞留时间（约是滴眼液的3倍以上），并且在离体角膜上的透过量明显高于滴眼液。林红霞和刘粤疆等以相同的原料分别制备了复方洋地黄叶提取物离子敏感型原位凝胶和苦参碱离子敏感型原位凝胶，二者同样显示了良好的黏附性[33-34]。正常人泪液pH在6以上，利用这一特点可以制备pH敏感型凝胶。pH敏感型凝胶通常以卡波姆为基质材料，为了进一步提高体系黏性，通常与不同型号的HPMC搭配使用，0.3%的卡波姆配合约0.6%的HPMC即可获得较高的黏度，显著延长药物在角膜的滞留时间[35-36]。同样，利用眼部的生理温度可以制备温度敏感型原位凝胶。P407的凝胶温度通常随着其浓度的升高而降低，P188的凝胶温度则在一定浓度范围内呈现先升高后降低的趋势，以定量的药液溶解一定比例的二者则可制成温度敏感型凝胶，药液中的成分往往会对体系的凝胶温度和相变时间产生重要影响[37-38]。endprint

5.2 鼻腔生物黏附递药系统的研究

对人体而言，鼻腔的黏液纤毛清除系统具有重要的生理作用，通过纤毛的规律性摆动及黏液毯的不断更新，能够使进入鼻腔的异物排至咽喉部。但对于经鼻给药而言，这一天然的防御功能使得药物与鼻黏膜接触时间较短，渗透、吸收药量较少，不能充分发挥药效。

采用生物黏附递药系统可以在一定程度上解决这一难题。壳聚糖是鼻腔黏附递药系统中最为常用的生物黏附材料。研究表明，以壳聚糖为载体或经壳聚糖修饰的微粒递药系统能够显著的促进药物经鼻吸收[39]。值得注意的是，尽管多数文献报道壳聚糖是一种生物相容性良好兼具有促透作用的黏附材料，但亦有文献分析[40]指出，壳聚糖能够引起眼结膜充血。壳聚糖是否适宜长期经鼻给药，有待进一步研究。

鼻腔黏附递药系统的另一常见类型为原位凝胶制剂，原理和常用材料与“眼部生物黏附递药系统”项下相同。

5.3 口腔生物黏附递药系统的研究

口腔黏膜具有较大的表面积，并且黏膜下血管密集。尽管口腔黏膜给药具有良好的顺应性，但中药口腔生物黏附递药系统并不常见，这可能与中药的口感有关。中药口腔生物黏附制剂主要用于局部疾病的治疗，能够通过黏附作用，对抗唾液的冲刷，延长药物在黏膜的滞留时间，如口腔溃疡贴片、蜂胶口腔膜等。剂型以膜剂为主，貼敷患处即能抗菌消炎又能保护创口。

5.4 胃肠道生物黏附递药系统的研究

胃肠道给药具有其他给药途径无法比拟的黏膜吸收面积，但由于环境复杂（pH变化大、酶类丰富），使得递药系统的设计存在较大的难度。中药胃肠道生物黏附递药系统多以有效成分或有效部位为原料，如小檗碱[6]、氧化苦参碱[41]、总皂苷[7]、总黄酮[8]等。文献显示，制成黏附制剂后药物具有一定的缓释效果，并且能使有效部位中各成分的释放行为具有较好的相似性。胃肠道黏附递药系统中所采用的黏附材料多选择HPMC，与凝胶骨架缓释片的辅料相同。大量文献报道，与普通片相比，凝胶骨架片具有较高的生物利用度，这种提高可能一方面是由于缓释行为引起的，另一方面也很可能是由于材料的黏附性降低了药物在胃腸道的推进率（由于胃肠道节律蠕动而产生）。黏附材料是否会影响胃肠道的蠕动节律尚有待研究。

5.5 阴道生物黏附递药系统

阴道内壁有大量褶皱，容易滋生病菌，是一个发病率较高的生理器官。也正是由于具有巨大的黏膜面积这一优势，使得阴道给药成为一种优越的给药途径。普通制剂如软膏、栓剂等容易发生药物泄漏的问题，给药顺应性较差。制备生物黏附制剂可以改善上述制剂的不足之处。阴道生物黏附制剂主要以温度敏感型凝胶为主，常以泊洛沙姆407和188为基质，并通过调整二者的比例来调节相变温度。同时，泊洛沙姆是一种非离子表面活性剂，能够增加难溶性药物的溶解度[42]，有助于提高阴道黏膜的药物浓度。

6 结语

综上所述，生物黏附递药系统不仅能够延长药物在给药部位的滞留时间，还能够提高药物的稳定性，促进药物的吸收，在治疗局部疾病方面极具优势，并且对于解决蛋白类药物口服给药稳定性差、生物利用度低的问题有一定的帮助。相信随着高分子材料学的不断发展，生物黏附递药技术将会取得长足的进步。

值得注意的是，生物黏附作为一种重要的药剂学性质在目前的研究中往往没有得到应有的重视。黏附递药系统中所用材料（特别是第一代生物黏附材料）通常为智能凝胶递药系统、经皮递药系统、缓释递送药系统、纳米微粒递药系统的常用辅料。研究者在研究过程中往往聚焦上述制剂的环境敏感性、皮肤刺激性、缓释性以及纳米颗粒的载药、释药、递药特性，缺乏对材料黏附性能的关注和评价。这也是黏附性辅料应用广泛但黏附递药系统文献数量却相对于其它递药系统文献数量较少的原因之一。探索、比较制药材料的黏附性能有助于为制剂的生物药剂学行为提供更合理的解释（如亲水凝胶骨架片和不溶性骨架片的对比，聚乳酸微球和壳聚糖微球）。

在黏附制剂的评价方面，目前尚缺乏能被广泛接受的评价标准。建立一种能够与体内黏附性高度相关的体外评价模型，对于生物黏附递药系统的发展具有重要意义。此外，以中药复方为模型药物，探索复合中药多组分特色的生物黏附递药系统也是极具潜力的研究方向之一。目前对于中药黏附递药系统的研究主要集中于制备工艺研究、释药行为研究和黏膜渗透性研究。从化学成分而言，主要针对单一成分或有效部位（如总黄酮、总皂苷）进行研究，但既缺乏重复验证性研究也缺乏对同类成分的规律性探索。另外，复杂环境（多组分）下化学成分与黏附材料分子之间的相互作用、多组分环境对材料释药性能的影响、多组分环境对材料黏附性能的影响，有必要采用分子模拟技术及分子热力学理论从微观角度予以进一步解释。

[参考文献]

[1] 付劼，孙逊，张志荣，等.采用γ照相机考察卡波姆934在狗体内的黏附性 [J]. 生物医学工程学杂志， 2002， 19（3）： 423.

[2] Lue Ben H L， de Leeuw B J， Perard D， et al. Mucoadhesive polymer in peroral peptide drug delivery. I Influence of mucoadhesive excipients on the proteolytic activity of intestinal enzymes [J]. Eur J Pharmaceut Sci， 1996， 4（2）：117.

[3] Artursson P， Lindmark T， Davis S S，et al. Effect of chitosan on the permeability of monolayers of intestinal epithelial cells （Caco-2） [J]. Pharmaceut Res， 1994， 11（9）： 1358.endprint

[4] Thanou M M，Kotzé A F，Scharringhausen T，et al. Effect of degree of quaternization of N-trimethyl chitosan chloride for enhanced transport of hydrophilic compounds across intestinal caco-2 cell monolayers [J]. J Control Release， 2000， 64（1/3）： 15.

[5] Sandri G， Rossi S， Ferrari F， et al. Mucoadhesive and penetration enhancement properties of three grades of hyaluronic acid using porcine buccal and vaginal tissue， Caco-2 cell lines， and rat jejunum [J]. J Pharm Pharmacol， 2004， 56（9）：1083.

[6] 蔣红艳， 江尚飞， 张继芬， 等. 小檗碱胃黏附微球的体外释药及黏附性能评价[J]. 中药新药与临床药理， 2015，26（3）： 397.

[7] 陈卫， 朱春燕. 三七总皂苷胃肠道生物黏附片的体外释药及黏附特性考察[J]. 中国药学杂志， 2006， 41（12）：917.

[8] 向大雄， 李焕德， 罗杰英， 等. 葛根总黄酮生物黏附性缓释片在家犬体内的药动学及生物利用度研究[J]. 中国药学杂志， 2005， 40（7）：532.

[9] Bagan J， Paderni C， Termine N， et al. Mucoadhesive polymers for oral transmucosal drug delivery： a review [J]. Curr Pharm Design， 2012， 18（34）： 5497.

[10] Lee J W， Park J H， Robinson J R. Bioadhesive-based dosage forms： the next generation [J]. J Pharmaceut Sci， 2000， 89（7）： 850.

[11] Rathbone M J， Senel S， Pather I. Oral mucosal drug delivery and therapy [M]. New York： Springer-Verlag New York Inc.， 2015： 53.

[12] 倪斌， 李翔， 张婧， 等. 齐墩果酸膜修饰脂质体的制备及其在大鼠体内药动学 [J]. 中国医院药学杂志， 2014， 34（18）：1566.

[13] 黄倩. N-三甲基壳聚糖包衣去氢骆驼蓬碱脂质体制备及其在大鼠体内药物代谢动力学[D]. 苏州： 苏州大学， 2013.

[14] 胡晓， 胡容峰， 白中稳. 制霉菌素pH敏感型阴道用凝胶给药系统的优化及评价 [J]. 中国新药杂志， 2013， 22（15）： 1812.

[15] 王淼. 苦参碱磷脂复合物眼用原位凝胶给药系统的研究 [D]. 成都： 成都中医药大学， 2012.

[16] 曾鹏云， 潘俊， 陆伟跃. 凝集素介导的生物黏附微粒制剂研发趋势 [J]. 药学进展， 2004， 28（2）：59.

[17] 魏科达， 方平飞， 赵绪元. 胃肠道特异性生物黏附给药系统的研究进展 [J]. 中国医药工业杂志， 2010， 41（1）： 55.

[18] 丁劲松， 蔡伟惠，蒋学华. 第二代胃肠道生物粘附材料——凝集素及其应用 [J].中国药房， 2003，14（7）：434.

[19] 段晓颖， 刘丽娜. 凝集素修饰的纳米粒给药系统研究进展 [J]. 中国医院药学杂志， 2013， 33（1）： 61.

[20] 赵壮，杜守颖，陆洋，等.卡波姆等6种生物黏附材料体内外黏附性能评价 [J].中国药学杂志， 2014， 49（24）： 2188.

[21] Kast CE， Valenta C， Leopold M， et al. Design and in vitro evaluation of a novel bioadhesive vaginal drug delivery system for clotrimazole [J]. J Control Release， 2002， 81（3）： 347.

[22] Bernkop-Schnürch A， Steininger S. Synthesis and characterisation of mucoadhesive thiolated polymers [J]. Int J Pharm， 2000， 194（2）： 239.

[23] Bonferoni M C， Rossi S， Ferrari F， et al. A modified Franz diffusion cell for simultaneous assessment of drug release and washability of mucoadhesive gels [J]. Pharm Dev Technol， 1999， 4（1）： 45.

[24] 赵壮. 复方丹参黏附微丸的制备及释放与黏附性能评价[D]. 北京： 北京中医药大学， 2015.endprint

[25] 朱丽娜， 刘贤武， 朱红云， 等. 五种不同基源石斛对小鼠肠推进及胃排空的影响[J]. 中药与临床， 2012， 3（1）： 11.

[26] 张旭， 马波， 杜钢军， 等. 白萝卜提取物对小鼠胃排空、肠推进及家兔离体回肠平滑肌的影响[J]. 河南大学学报：医学版， 2011， 30（1）： 36.

[27] 温丽娜. CLKC1治疗小儿上呼吸道感染后咳嗽药效学研究及机理探讨[D]. 北京： 北京中医药大学， 2010.

[28] 于莲， 张喆， 李成冲， 等. 4-氨基水杨酸钠结肠黏附微丸的制备及黏附性能考查[J]. 中国药科大学学报， 2009， 40（6）： 510.

[29] Lehr C M， Bouwstra J A， Tukker J J， et al. Inetestinal transit of bioadhesive microspheres in an in situ loop in the rat——a comparative study with copolymers and blends based on Poly （Acrylic acid） [J]. J Control Release， 1990， 13（1）：51.

[30] 裘建成， 高永良. 胃腸道生物黏附给药系统研究进展 [J]. 中国新药杂志， 2005， 14（7）： 830.

[31] Albrecht K， Greindl M， Kremser C， et al. Comparative in vivo mucoadhesion studies of thiomer formulations using magnetic resonance imaging and fluorescence detection [J]. J Control Release， 2006， 115（1）：78.

[32] 张秋菊. 黄芩苷纳米结晶眼用原位凝胶的制备与评价[D]. 银川： 宁夏医科大学， 2014.

[33] 林红霞. 复方洋地黄叶提取物离子敏感型眼用原位凝胶的研制[D]. 石家庄： 河北医科大学， 2014.

[34] 刘粤疆. 苦参碱离子敏感型眼用原位凝胶的研究[D]. 成都： 成都中医药大学， 2010.

[35] 徐亚静， 胡容峰. 黄芩苷pH敏感眼用原位凝胶的制备与评价[J]. 辽宁中医药大学学报， 2015，17（12）： 39.

[36] 武昊昀， 刘志东， 李琳， 等. pH敏感型黄芩苷眼用原位凝胶剂的体外研究. 中国新药杂志， 2011， 20（6）： 508.

[37] 王淼. 苦参碱磷脂复合物眼用原位凝胶给药系统的研究[D]. 成都： 成都中医药大学， 2012.

[38] 张秋菊， 黑晶， 刘晨， 等. 几种药物、载体和附加剂对泊洛沙姆体系凝胶行为的影响[J].中成药， 2014， 36（7）： 1397.

[39] 张海燕， 陈晓燕， 万娜， 等. 壳聚糖修饰栀子苷聚乳酸——羟基乙酸纳米粒的制备及经鼻入脑的靶向性[J]. 中国新药与临床杂志， 2010，29（6）：448.

[40] 林红宁. 壳聚糖膜剂致眼结膜充血不良事件分析[J].中国药物警戒， 2011， 8（5）：309.

[41] 赵存婕， 尹莉芳， 周建平， 等. 中心复合设计法优化氧化苦参碱生物黏附缓释片处方[J].中国医院药学杂志， 2007，27（8）：1025.

[42] 朱铁梁， 胡霞， 张莉，等. 黄芩苷温敏凝胶的处方筛选及体外释放研究[J]. 中草药， 2012， 43（11）：2164.

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