GPR30在炎症中作用的研究进展

陈仰纯 钱红燕 石桂秀

作者单位：1 福建中医药大学第一临床学院，福建 福州 350122；2 厦门大学附属第一医院风湿免疫科，福建 厦门 361003

雌激素是人体重要的类固醇激素，影响生殖、代谢、心血管、肿瘤和神经等系统[1]。目前雌激素除了有两种经典核受体（estrogen receptor，ER）ERα与ERβ，还有一种新型G蛋白偶联受体（G protein-coupled estrogen receptor，GPER），又称G蛋白偶联受体30（G protein-coupled receptor 30，GPR30）[2]。雌激素的多种功能与结合不同受体后引发的下游信号通路有关[3]。人类内皮细胞上GPR30被激活后能减少炎症介质肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor alpha，TNF-a)介导的促炎症细胞粘附分子产生，从而抑制炎症反应[3-4]；但也有报道认为GPR30能促进炎症下游信号通路活化[5]。目前关于GPR30的综合效应研究尚不透彻，在炎症过程中的作用仍存在争议，本文旨在总结近期GPR30在炎症中的研究进展。

1 GPR30参与信号转导与功能

人类GPR30基因主要位于7号染色体，外显子基因序列编码了375个氨基酸，该基因经过磷酸化或转录后修饰等翻译后修饰成为有功能的蛋白。GPR30是一种七次跨膜的信号蛋白，和经典ER共同表达在神经小胶质细胞、血管内皮等多种组织细胞上，分布广泛而无特异性[6]。其主要功能区位于细胞膜内，也可在细胞核、高尔基体或内质网[7]，可结合雌二醇（17 betaestradiol，E2）、糖皮质激素、盐皮质激素和维生素D受体等[6]。当GPR30与配体结合后，G蛋白三聚体结构解离形成Gβγ，激活酪氨酸激酶使其磷酸化，后者激活基质金属蛋白酶，从而快速活化ERK等信号通路相关激酶[7]。G蛋白解离形成Gα可激活腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC），诱使细胞信号第二信使如环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）、钙离子表达增加，激活ERK等信号通路，或通过ERK1/2信号通路增强线粒体自噬功能[8]。上述GPR30的多种作用方式存在交叉的信号通路，介导独立的快速细胞内信号转导。GPR30也具有调节基因表达的功能，例如提高细胞周期调控蛋白A、D1、E，通过细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，EGFR）改变基因表达[6]。

2 GPR30参与不同疾病的炎症反应

2.1 GPR30与炎症性肠病

炎性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD）是一种非特异性炎症性疾病，目前最具代表性是的克罗恩病（Crohn's disease，CD）及溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），这两者与免疫系统过度活化相关。CD与辅助性T细胞1（T helper 1 cell，TH1）介导的炎症因子 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-18、TNF-α 和IFN-γ的产生过多有关[4]。曾有研究报道了细胞内雌激素受体是通过调节SOCS3和STAT3信号通路激活肠道炎症反应[9]。近期报道发现在IBD结肠非炎症组织中GPR30蛋白整体水平较正常对照组升高，但在有炎症的结肠组织部位较非炎症部位含量低[4]。考虑GPR30可能与炎症性肠病炎症的发生和进展有关，将影响疾病严重程度。

2.2 GPR30与心脑血管疾病

在大脑球部缺血鼠模型中，前脑皮质和海马区的GPR30蛋白表达升高，GPR30激动剂G1和雌激素E2均能减轻脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）介导的小胶质细胞的炎症反应，降低缺血发作时组织内炎症因子IL-1β和TNF-a水平；而用GPR30的拮抗剂G15刺激及敲除GPR30基因后，这种抗炎保护作用消失[10]。

动脉粥样硬化本身也是一种炎症过程[11]。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）通过GPR30直接激活鸟苷酸环化酶和甲脒基环化酶诱导自身释放一氧化氮（nitric oxide，NO），或改变GPR30介导的细胞内钙离子浓度变化，激活ERK1/2或AKT下游信号通路，间接诱导NO释放增加，最终抑制VSMCs的活化、迁移和凋亡。GPR30激动剂G1能减缓C反应蛋白（C reaction protein，CRP）诱导的炎症反应，减少VSMCs表达细胞间粘附分子（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、IL-8、p选择素。在精神压力或炎症状态下，心脏组织中肥大细胞数目增加，同时糜酶与血管紧张素肽II表达均升高，GPR30及其激动剂G1能抑制血清中肥大细胞的活化，并呈剂量依赖关系；而特异性抑制GPR30后，对炎症细胞抑制作用削弱[12]。GPR30也可抑制在脐静脉炎症状态下前列腺素产生及作用[13]。然而近期也有研究显示抑制或沉默VSMCs中GPR30后，氧化型辅酶II氧化酶 1（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,Nox1） 的产生和分泌减少，使Nox1促进活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）系统表达效能减低[7]。因此GPR30对VSMCs炎症的相关信号机制研究仍有待进一步研究[14]。

2.3 GPR30与帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）中炎症因子（IL-6、IL-1β和TNF-α）的升高及固有免疫的激活是该病的主要炎症改变[15]。有研究发现PD患者血清及肠道肿物组织中炎症介质均升高。在PD小鼠模型中，雷诺昔芬通过与GPR30结合发挥抑炎作用，影响炎症通路NF-κb，降低NO及炎症因子IL-6及IL-1β的水平，从而抑制PD的慢性炎症进展。GPR30参与雌激素在PD炎症中的抗炎、免疫调节、神经保护作用[15-16]。

2.4 GPR30与口腔炎症

牙周慢性炎症时，口腔组织内会释放细胞因子如IL-1β、IL-17，IL-1β调控GPR30表达增多，从而活化了NF-κB和PI3K多条信号通路[5]。但也有报道认为GPR30在牙龈炎症中能刺激骨保护素的分泌，GPR30起抗炎和保护作用，并参与了ERK和p38下游信号通路活化[17]。

2.5 GPR30与肿瘤内炎症

GPR30在人体的肝癌、乳腺癌等大部分肿瘤中主要是抑癌作用[18]。80%～90%肝癌患者的肝脏组织存在持续的纤维化且以巨噬细胞为主要炎症细胞的慢性炎症形成。GPR30表达量在人类肝脏肿瘤组织中比肝脏非肿瘤组织及非癌症患者肝脏组织低；GPR30消除小鼠模型中免疫细胞及炎症因子如IL-6产生增多以及纤维化加速，也促进肝癌形成[19]。在人类肺部肿瘤细胞系体外培养发现GPR30能起到抑制细胞增殖及促进凋亡作用，使用GPR30激动剂G1能增强这种结果，相反其抑制剂G15能抑制上述效应[20]。

3 总结

目前研究发现GPR30参与肿瘤、心血管、帕金森、多发性硬化症等疾病的抗炎效应，减弱靶组织中的炎症活动，GPR30的缺失可导致炎症加重。另有部分报道认为GPR30促进了炎症的进展，如GPR30参与IL-1β介导的口腔牙周组织细胞慢性炎症，并参与激活MAPK、NF-κB和PI3K多条信号通路。GPR30在疾病炎症中的作用仍存在许多争议，可能与研究的疾病模型、组织细胞类型有关，从而出现不同作用效果，仍需更多的研究进一步探索GPR30作用机制。