促性腺激素及盆腔超声在中枢性性早熟女童诊断中的价值

王昭冉 ，刘戈力 ，杨箐岩 ，郑荣秀 ，姜丽红 ，魏 莹 ，刘津梅 ，朱凯凯

（1．天津医科大学研究生院，天津300070；2.天津医科大学总医院儿科,天津300052；3.天津医科大学总医院超声中心,天津300052）

性早熟是女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器的快速发育且出现第二性征的常见儿科内分泌疾病。主要分为中枢性、外周性和不完全性性早熟。中枢性性早熟（CPP）是由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）功能的提前启动所致，是促性腺激素释放激素依赖性的。大约95%的CPP女童是特发性的，即特发性中枢性性早熟（ICPP）[1]。由于CPP与乳房早发育（PT）临床症状和体征相似，都表现为8岁前出现乳房发育，但两者治疗上差别较大，CPP用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗，PT初始无需治疗，但须密切随访观察。CPP由于骨骼成熟迅

速、生长加速可导致成年终身高减损，也会引起社会心理问题。因此准确区分两者十分重要。临床上鉴别CPP和PT的主要手段是通过促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验验证HPG轴是否启动。GnRH激发试验需要多次静脉采血，耗时、价格贵，最近有报道认为在结合临床的前提下基础促性腺激素水平的测定、盆腔超声检查可以区分HPG轴是否启动[2-5]。本研究旨在探索血清基础促性腺激素及盆腔超声对CPP女童的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年3月-2017年3月因乳腺发育就诊于天津医科大学总医院儿科门诊女童79名，年龄 2.6～10.0 岁，平均（7.5±1.5）岁。根据 GnRH激发的发试验的血LH峰值和LH与FSH的峰值比将研究对象分为两组：CPP组和PT组，遵守“知情同意、自愿参加”的原则，将治疗方案均告知患儿家长。

1.2 方法

1.2.1 临床资料 行GnRH激发试验评估患儿患CPP的可能，并除外其他疾病所致的性早熟。详细询问病史除外外源性类固醇激素摄入史。收集并记录患儿就诊时的一般情况，包括发病及就诊年龄、身高（cm）、体质量（kg）、体质指数（BMI）、性发育分期（Tanner分期）；骨龄（BA）的检测；子宫、卵巢B超及治疗和随访资料。身高测量取站立位，不穿鞋，测量精确到0.1 cm。体质量测量时患儿穿轻衣服，测量值精确到0.1 kg。BMI计算公式：体质量（kg）/身高2（m2），身高、体质量、BMI均用标准差分值（SDS）表示，参考2005年我国九省/市儿童体格发育调查数据[6]。青春期发育及乳房分期根据Tanner分期评估[7]。骨龄评估采用CHN法[8]。

1.2.2 生化指标测定 GnRH激发试验：空腹采血测定LH、FSH、E2水平，静脉注射GnRH（戈那瑞林2.5 μg/kg） 后测 30、60、90 min 血 LH 和 FSH 水平。LH峰为各时间点的LH最高值，FSH峰为各时间点FSH最高值。△LH是峰LH与基础LH水平的差值，△FSH是峰FSH与基础FSH的差值。CPP的诊断标准：女童8岁前乳房发育，LH峰值＞5 IU/L且LH峰值/FSH峰值＞0.6[9]。患儿LH峰＜5 IU/L，LH峰值/FSH峰值＜0.6分在PT组。

1.2.3 盆腔B超检查 采用飞利浦IU22彩色多普勒超声仪，探头频率3.5-5.0 MHz。根据需要调节仪器增益、扫描及深度等参数。患儿取仰卧位，膀胱适度充盈。观察并记录其子宫的长径、横径、前后径，卵巢的纵径、横经、前后经，大于4 mm卵泡的数目及最大卵泡的直径。卵巢容积的计算按椭圆球体积计算公式（V，V=纵径×横径×前后径×0.5233）。

1.2.4 骨龄指数计算公式 骨龄指数=骨龄/年龄。1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料用±s表示，非正态分布数据用M（P25-P75）表示。两组对照数据采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。用ROC曲线下面积评估促性腺激素水平、盆腔B超参数的灵敏度和特异度，用约登指数确定临界值。ROC曲线下面积越接近左上角，其检测的准确性越高。

2 结果

2.1 两组独立样本t检验 79例患儿行GnRH激发试验，40例诊断为CPP，37例诊断为PT。平均青春期启动年龄为（7.0±1.2）岁。骨龄指数为（1.19±0.15），身高标准差分值（HtSDS）为 0.06±0.17，体质指数标准差分值（BMISDS）为0.13±0.16。两组临床特点和激素水平见表1。患儿就诊年龄，青春期启动年龄，HtSDS，BMISDS在两组中差异有统计学意义（P＜0.05）。骨龄指数在两组中差异无统计学意义（P=0.217）。此外，左卵巢容积（2.0±1.1）mL 和右卵巢容积（2.2±1.3）mL相似。CPP组的子宫长径、卵巢容积、最大卵泡直径、大于4 mm卵泡的个数均比PT组明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。40例CPP患儿，80%在GnRH激发试验30 min血清LH峰大于5 IU/L。CPP组中基础LH、基础FSH、基础LH与FSH比、E2、LH峰、LH峰与FSH峰值比均明显高于PT组，差异有统计学意义（P＜0.05）。CPP组的△LH 值[15.61（9.39～26.20）IU/L]高于 PT 组的△LH值[4.37（2.4～86.28）IU/L]。而两组的 FSH 峰、△FSH相似，差异无统计学意义（P分别为0.508、0.124）。

2.2 促性腺激素水平、盆腔B超参数的ROC曲线 诊断CPP的基础LH、基础FSH、基础LH与FSH 比 的 临 界 值 分 别 是 ：0.19 IU/L、2.28IU/L、0.07IU/L，见图1。临界值的灵敏度和特异度见表2。子宫长径、卵巢容积也是诊断CPP的可靠指标。子宫长径临界值是2.27 cm，卵巢容积的临界值是1.15 mL，见图2。对卵泡形态的评估中，CPP组均可见直径大于4 mm的卵泡。PT组（82%）可见直径大于4 mm的卵泡。

表1 中枢性性早熟和乳房早发育组临床和生化指标Tab 1 Clinical and biochemical parameters of patients with CPP and PT

表2 诊断CPP的LH、FSH、E2、盆腔超声参数的ROC曲线临界值Tab 2 ROC cut-off values of LH,FSH,E2,pelvic ultrasonic parameters for diagnosing patients with CPP

图1 ROC曲线评估基础促性腺激素和雌激素的灵敏度和特异度Fig 1 R OC assessing the sensitivity and specificity of basal gonadotropin and oestradiol levels

3 讨论

近年来，越来越多女童因乳腺发育就诊于儿科内分泌门诊。尽管GnRH激发试验是鉴别CPP和PT的金标准，但是它价格贵、耗时、多次采血使患儿不适。研究表明，CPP的预测指标目前包括促性腺激素水平、盆腔超声，其可能优于GnRH激发试验[10-12]。

本研究中，CPP组与PT组的就诊年龄分别为8．4（7．7～8．9）岁和 7．0（6．3～7．8）岁，青春期启动年龄分别为 7．9（6．8～8．0）岁和 7．0（6．0～7．5）岁，差异有统计学意义（P＜0．05），由于典型的 PT 在 2 岁以下发病，非典型或变异型在4～7岁发病，故PT与CPP的就诊年龄和青春期启动年龄有差异可能与此有关。HtSDS 分别为 0．19±0．15 和 0．07±0．08，差异有统计学意义（P＜0．05），差异可能与 PT 不伴有生长加速有关。BMISDS 分别为 0．18±0．17 和 0．09±0．16，差异有统计学意义（P＜0．05），一些研究表明肥胖可导致青春期过早启动[13-15]，与本研究中CPP组的BMISDS高于PT组一致。然而，Ham等[16]研究发现CPP组和PT组的年龄和HtSDS相似，但CPP组的BMI更低。Prété等[10]认为 CPP 与青春期启动年龄、HtSDS、BMI SDS无关。Atta等[17]认为CPP组有较高的HtSDS。

图2 ROC曲线评估子宫长径，卵巢容积，最大卵泡直径，大于4 mm卵泡个数的灵敏度和特异度Fig 2 ROC assessing the sensitivity and specificity of uterine length,ovarian volume,maximum follicular diameter,the number of follicles greater than 4 mm in diameter

研究认为基础LH值与峰LH值显著相关，因此基础LH值也是区分CPP的有效指标[18]。Çatlɪ等[19]报道基础LH临界值0．1 IU/L具有71%的敏感度和64%的特异度。而Pasternak等[3]研究发现基础LH临界值为0．1 IU/L时，其灵敏度和特异度分别为64%和94%。Houk等[4]认为基础LH临界值0．83IU/L具有93%的敏感度和100%的特异度。本研究中，对具有乳腺发育的患儿进行评估，基础LH水平0．19 IU/L、基础LH/FSH比0．07，是提高CPP诊断准确性的临界值。在初步实验室筛查中，数据结果显示基础LH值＞0．19 IU/L时具有较高的灵敏度和特异度，分别为80%和84．6%。

尽管一些研究表明基础FSH和激发后的FSH峰值不能区分CPP和PT，不推荐作为有效的诊断指标[4,15]。但Nam等[16]和Lee等[18]发现基础FSH水平与CPP显著相关。本研究发现CPP组有更高的基础FSH水平。本研究中，CPP患儿的基础LH/FSH比显著升高（P＜0．001）。具体而言，基础 LH/FSH＞0．07具有高灵敏度和特异性，分别为85%和76．9%，ROC曲线下面积为 0．842（95%CI 0．752-0．933）。因此，基础LH/FSH值可能是CPP的可靠预测因子。

盆腔超声是一种无创、经济、可靠的检查手段，可用于观测卵巢和子宫长径的变化。本研究发现PT患儿子宫长径、卵巢容积有增大，但较CPP患儿小。导致这些差异主要与其发病机制有关，PT患儿的HPG轴处于抑制或不完全提前启动状态，而CPP患儿是由于HPG轴提前启动，促性腺激素、性激素水平升高，性腺亦增大。一些研究比较了超声和GnRH激发试验的诊断潜能，显示超声检查提供了更敏感的CPP诊断[20-21]。有研究认为子宫长径的临界值在3～5cm可预测CPP[21-22],本研究认为子宫长度≥2．27cm的敏感度为87．5%，特异度为48．7%。然而，子宫生长对于CPP不是特异的，因为它是由雌激素刺激引起的。本研究认为平均卵巢容积≥1．15 mL，灵敏度和特异度分别为92．5%和30．8%。由于超声检查可以重复测量子宫、卵巢、卵泡的各个径值，其无创性、可重复性、方便等优势得到充分体现，为诊断CPP提供了重要的诊断依据，是GnRH激发试验后的补充，也更容易被家长接受。

总之，基础LH临界值为0．19 IU/L，基础LH/FSH比为0．07，对诊断CPP有较高的特异性。同时，卵巢容积和子宫长径可作为CPP的可靠预测因子，特别是在青春期的早期阶段。在GnRH激发试验后，应进一步进行盆腔超声检查，子宫长度≥2．27cm，卵巢容积≥1．15 mL，有利于CPP诊断。

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