隐性听力损失—临床听力学的新挑战(1)·病因与损伤机制

冀飞

近年来，区别于以往的一种获得性感音神经性听力损失——“隐性听力损失(hidden hearing loss, HHL)”逐渐被人们认识，一方面，临床出现主诉噪声下言语识别困难但纯音听力正常的患者，且在噪声接触人群和老龄人群中多见；另一方面，深入的动物模型研究也发现噪声暴露和衰老除引起可恢复的暂时性毛细胞损伤之外，还导致了耳蜗内毛细胞与蜗神经I型传入纤维之间的部分突触的永久性损伤，而这种突触损伤并未影响听觉电生理阈值；临床和基础两方面的研究结果提示，这类听觉功能障碍的主要损伤部位是内毛细胞突触，且其损伤早于毛细胞的损伤，这与以往传统认识中感音神经性听力损失主要病变部位是毛细胞、临床表现为纯音听阈受损、耳蜗神经的损伤继发于毛细胞损伤等特征相左[1～4]。这种“新”的听力损失正在引起更多研究者的关注，关于HHL的文献近几年大量涌现，本文总结近年来与HHL相关的文献，旨在探讨有关这一疾病的诊治、预防以及需要进一步研究的问题。

1 关于HHL的发现和命名

HHL这一术语最早由Schaette 和 McAlpine在对听阈正常耳鸣患者的研究中提到[5]，作者认为这类患者虽然常规测试频率(0.25～8 kHz)的纯音听阈正常，但ABR的波Ⅰ振幅降低，提示了耳蜗神经纤维的损伤，正是这种“隐藏”在正常听阈背后的损伤触发了耳鸣的发生；作者当时将该临床研究结果与Kujawa等[6]在噪声暴露后小鼠体内的发现联系在了一起。因此，在后续关于噪声暴露后类似听力障碍的文献中沿用了HHL的提法[7～11]，也有的使用hidden hearing deficit[12]；近几年国内的相关文献也相应地使用“隐性听力损失”[13～16]或“隐匿性听力损失”[17]。

事实上，听阈正常但听觉存在困难的病例在上个世纪即有报道和研究[18, 19]。Saunders等[20, 21]将临床上听阈“正常”但明确自觉噪声下言语识别困难且无其他明显诱因的听力障碍定义为听功能异常(obscure auditory dysfunction，OAD)，认为是听觉、心理学以及语言学等多种因素导致的综合征。1992年Hinchcliffe等借鉴 Kopet-zky和King的早期发现，提出了King-Kopetzky 综合征(King-Kopetzky Syndrome, KKS)的概念，用以描述纯音听阈正常却在噪音环境中聆听困难的现象，作者认为躯体性焦虑、噪声下句子识别测试与患者的SHHI(social hearing handicap index)得分相关性较强，是KKS患者听觉言语障碍的主要决定因素。胡旭君等对KKS做了非常全面的综述可供参考[19]。不少研究者提到KKS就是OAD[22]。相较于HHL，KKS或OAD涵盖了除了外周听觉损害(主要是耳蜗)以外更多心理学(如：焦虑)和中枢功能(如：听觉整合能力)方面的内容，有的学者甚至直接将KKS和OAD等同于听觉处理障碍(auditory processing disorder, APD)，这也可能源于当时对确切病变部位的研究不够深入以及鉴别诊断的手段尚不足以分辨外周和中枢病变。

与HHL同一时期被提出的另一个术语是耳蜗突触病(cochlear synaptopathy)[1, 3, 23]。突触病(synaptopathy)早期常与听神经病(auditory neuropathy)一起被提及[24]，作为听神经病的一个亚型[25]。近年来的文献中，耳蜗突触病常用于指由于噪声暴露[3, 4, 26]、年龄老化[23, 27]和(或)药物损伤[28, 29]等因素导致的内毛细胞和螺旋神经节之间的突触损伤，该病变常规频率纯音测听阈值正常(这一点与AN不同)，噪声环境中言语识别率下降。“耳蜗突触病”更注重由动物实验[1]或尸检[27]得到的确切的外周病变部位的证据，“隐性听力损失”则更注重该病的临床特征[7, 11]，这两个术语也常一起使用[4, 14, 26]。本文从临床角度出发，沿用“隐性听力损失”及其英文缩写HHL。

2 HHL的可能损伤机制和危险因素

2.1正常耳蜗传入突触和HHL的主要损伤部位 正常人类耳蜗长度约32 mm，包含约3 200个内毛细胞(inner hair cell，IHC)和约10 000个外毛细胞(outter hair cell，OHC)。OHC具有主动非线性放大机制，通过肌动蛋白prestin的电致运动特性使得基底膜产生足够大的振动，对IHC产生驱动作用；IHC是机械-电信号转换的神经感受器，主要与I型传入听神经纤维形成突触连接。I型传入听神经占传入神经细胞的95%，是双极神经细胞，其胞体在螺旋神经节内，分别向IHC方向(外周)和耳蜗核方向(中枢)投射有髓鞘的神经纤维[3]。其中向IHC投射的神经纤维在骨螺旋板内部走行的树突是无髓鞘的，通过缰孔进入耳蜗，在IHC底部形成特殊的带状突触。研究表明，这些I型传入纤维与IHC之间的带状突触对于声音信号的强度和时间编码都非常重要，突触前的感受器对膜电位的等级性变化产生去极化反应，带状突触则以锁相方式确保突触递质的快速和精确释放[13, 30]。在人类，每个I型传入听神经纤维只与1个IHC形成突触连接，而每个IHC则与4～13个I型纤维连接[27]。I型传入神经纤维可根据阈值和自发放电率(spontaneous discharge rate, SR)分为两大类：低阈值、高SR(SR>17.5 spikes/s)纤维和高阈值、低SR(SR≤17.5 spikes/s)纤维[31, 32]。高SR纤维约占I型传入神经的60%，主要分布于IHC靠近柱细胞的一侧，直径较粗，含有较多的线粒体，动态范围较窄；低SR纤维约占I型传入神经的40%，主要分布于IHC靠近蜗轴的一侧，直径较细，线粒体较少，动态范围较宽[2, 3](约占40%)。基于上述特点，低SR纤维从功能上并不影响神经对声刺激反应的阈值[33]，而对较高声压级信号的时间和强度编码以及对抗连续背景噪声掩蔽非常重要，也就是说低SR纤维的作用主要是扩展动态范围和提升困难聆听条件下的分辨能力[34, 35]。截至目前的研究显示，低SR、高阈值纤维损伤是HHL最主要的损伤机制，这种损伤早于毛细胞的损伤[3, 4, 9]。HHL的功能性障碍可能源自噪声等危险因素作用后低SR、高阈值神经纤维的丧失[2, 3]，也可能源自损伤突触不完全的自我修复[4, 36]。

2.2HHL的危险因素——噪声、衰老和耳毒性药物 噪声、衰老和耳毒性药物是目前明确与HHL相关的3种危险因素，其中对噪声损伤的研究是目前最为深入的。在强噪声环境中短时间引起的、可在几小时甚至几天内恢复的听阈升高称为暂时性阈移(temporary threshold shift, TTS)。以往的观点认为，TTS主要源于耳蜗OHC静纤毛之间连接的断裂、静纤毛与盖膜之间联系的消失等可逆的改变[37]，听阈也能够回到暴露前的水平，而神经损伤在毛细胞损伤之后出现。上世纪90年代，李兴启等[38]在对脉冲噪声暴露后豚鼠耳蜗电位及毛细胞形态学的观察中即已发现，脉冲噪声暴露后CAP的幅度与CM的幅度不成比例的严重下降，提示强脉冲噪声对豚鼠听器的损伤除作用于OHC外，还作用于电-化学-神经冲动环节(即突触)，后者可能更为重要，该研究结果提示听神经复合动作电位(CAP)可能是检测突触功能的一个指标。近年来动物实验研究认为，在噪声暴露导致的TTS中，毛细胞并没有受到损伤，ABR的阈值最终恢复正常，却有超过50%的内毛细胞和听神经之间的突触连接受到了不可逆的永久性损伤，高刺激强度引出ABR的波Ⅰ幅度明显下降[2, 6, 26]；这一结果在小鼠、豚鼠[34, 39]、南美栗鼠[40]、大鼠[41]、猴子[2]等动物实验中得到了验证，这种结果被证明是由于上文所述的高阈值、低SR听神经纤维在噪声作用下选择性破坏引起的[9, 34]。另一组学者在豚鼠中的研究发现与上述结果略有不同，其计数资料显示低强度噪声短时暴露后带状体突触数量存在下降——部分恢复的过程，CAP也相应地有类似过程[4, 13, 36, 42]；这一突触不完全修复理论相对于上述高阈值、低SR纤维不可逆损伤的理论是一个很好的补充，也修正了原来关于噪声所致突触损伤完全可逆的观点[13, 43]。此外，由于噪声等危险因素导致螺旋神经节外周有髓鞘的轴突纤维急性脱髓鞘也是一种可能的损伤部位和机制[44, 45]。噪声所致的上述损伤均会造成听觉系统的时域编码和噪声下识别等听功能受损，这些功能性损伤(主观测试结果)恰是人类临床与动物实验结果之间联系的桥梁[7, 12]。

年龄是HHL的另一个重要危险因素。高龄老年人中经常可见言语识别率与纯音听阈不成比例下降等现象[46]，且不断有解剖证据证明在老年性听力损失或者年龄相关听力损失中，耳蜗突触和神经纤维的损伤往往先于毛细胞损失和听阈的上升[27, 47, 48]。上述发现噪声导致高阈值、低SR听神经纤维损伤的团队，专门以未经噪声暴露的小鼠为对象，研究了衰老对耳蜗突触的单一作用，结果发现随着年龄的增加耳蜗突触减少早于听觉反应阈值和毛细胞计数的改变，听神经的损伤则略滞后于突触，而这一损伤与ABR的波Ⅰ幅度降低相对应[23]，也与早期老年性聋动物模型中低SR纤维选择性损伤的比例相对应，证明了年龄对于HHL的独立作用。但不可忽视的是，年龄导致的功能性听觉损伤除了作用于外周的效应之外，听觉中枢处理能力的逐渐丧失也是效应之一[7, 49]。

耳毒性药物对于突触的损伤也在近年来引起研究者的注意。柳柯等[29]发现庆大霉素主要作用于耳蜗突触，有意思的是，当不再施加耳毒性药物时，带状突触的数量和听阈都有所恢复，这与上面提到的噪声暴露后突触的不完全修复非常相似[50]。

2.3关于HHL损伤机制尚待研究的方面 到目前为止，尚没有证据证明噪声、衰老和药物这三种因素所导致的耳蜗突触损伤机制是否完全一致[2]；此外，三者对于人类听觉系统的隐性损害是否存在交互作用或者是否存在主次之分，目前尚在研究中。以往有长期临床观察发现年轻时有噪声暴露史的患者，其老年时听力损失程度更严重[51]，在小鼠中也观察到了类似现象[52]，但噪声对年龄因素的长期强化作用当时并不清楚[53]。最近有学者比较了两种不同强度的噪声暴露后小鼠耳蜗衰老的过程，结果发现同样的暴露时间，100 dB SPL噪声暴露造成了接近一半突触的急性损伤，继而在衰老过程中螺旋神经节的数量减少、外毛细胞损伤和听阈升高较对照组更显著，而未造成急性突触损伤的91 dB SPL噪声暴露动物则与正常衰老的动物没有差别，提示噪声因素对年龄因素具有加速作用的前提是噪声导致了急性突触损伤[54]，但这一损伤是否即刻造成功能性损失尚不确定[55]。这是目前关于几种因素交互作用的最深入的研究。

另一方面，上述大量研究主要关注HHL在听觉传入通路的损伤，几种危险因素是否对传出通路也有损伤，这种损伤是否也是造成HHL的原因目前也不太清楚。已证实耳蜗传出系统中的橄榄耳蜗束(olivocochlear bundle,OCB)对听神经纤维的活动具有调控作用和保护作用[15, 26]。早期C57小鼠实验提示，传出系统特别是内侧耳蜗橄榄束(medial olivocochlear bundle，MOC)随年龄增长的功能快速退化是外周听敏度下降的重要原因之一，而MOC退化是在OHC损伤之前发生[56]。在YFP转基因鼠的实验进一步证明MOC的这种退化源于其与OHC之间的传出突触的丧失，而传出突触的丧失与OHC的损伤没有相关性[57]。临床研究也发现OHC损伤对于噪声下言语识别功能有影响而安静条件下言语识别不受影响[58]。这些结果体现了传出通路损害造成HHL的可能性[15]，但尚无直接证据，需进一步研究。

2.4HHL“隐性”的原因 HHL之所以被称为“隐性”听力损失，是由于无论在基础实验中还是临床上，HHL都难以用传统方法定量分析。归纳起来有以下几方面：①HHL中IHC-听神经突触的损伤部位主要是位于骨螺旋板内的无髓鞘部分，对这部分突触的计数使用常规光学显微镜无法完成，需要借助共聚焦显微镜手段，且工作量巨大，导致这种损伤在早期基础实验中未被发现[2, 4]；②HHL是选择性地损伤高阈值、低SR神经纤维及其突触，这部分纤维对听阈的影响极小，以往以分析阈值和潜伏期为主的电生理方法无法发现异常[11, 33]；③从临床角度，HHL患者的突触损伤早于毛细胞，听敏度不受影响，常规频率纯音测听显示听阈正常，其听觉障碍往往在完成较为困难的聆听任务(如：噪声下言语识别、时域分辨测试等)时才表现出来[2, 7, 9]，关于噪声性听力损失的经典观点均以毛细胞和听阈升高为主要关注点；④更为重要的一点，现在文献中所确认或者疑似的HHL患者均以纯音测听正常为前提，事实上临床上遇到的很多患者有听阈改变，但言语识别特别是噪声下识别言语困难，与听阈的相关性不高，这在高龄老年患者中并不罕见[46]，也见于一些轻、中度听力损失患者，这类患者是否可以看做“隐藏”在明确听力损失背后的“隐性”听力损失[3]值得探讨。

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